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认知障碍是影响老年人健康和生活质量的重要因素,其中阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease,AD）是引起认知障碍最常见的疾病。β淀粉样蛋白（amyloidβ,Aβ）聚集形成的Aβ斑块和过度磷酸化的微管相关蛋白τ（hyperphosphorylation of microtubule-associated proteinτ,p-tau）被认为是导致AD发生和发展的两个关键分子。研究表明由tau过度磷酸化引起的突触变性和轴突运输障碍会加剧AD的认知损害,并且这种作用与Aβ的积累无关。龙生蛭胶囊（Longshengzhi capsule,LSZ）是临床上用于治疗心脑血管疾病的传统中成药,同时对血管性神经损伤也具有良好的治疗效果,但LSZ是否对AD具有改善作用尚不明确。因此,我们首先在构建的AD检测平台中,探究LSZ在神经元细胞和过表达淀粉样蛋白前体蛋白（amyloid protein processer,APP）瑞典突变（APPswe）和早老素1（Presenilin,PS1）突变（Delta E9）的APP/PS1双转基因AD模型小鼠中改善AD样认知障碍的作用机制。其次,我们通过对LSZ的十二种药物组分的化学成分调研发现,LSZ中的多种药食同源组分如黄芪、当归和桃仁中均含有绿原酸（chlorogenic acid,CGA）。绿原酸广泛存在于多种可食性植物中,具有治疗代谢性疾病和神经退行性疾病的潜力,但对其相关分子机制的研究依然甚少。因此,我们对绿原酸的神经保护作用与分子机制进行了深入研究,包括以下四个部分。LSZ通过降低氧化应激和炎症改善APP/PS1小鼠的AD样认知障碍。在体外实验中,我们检测到在海马神经元细胞系HT-22细胞中,龙生蛭醇提物（LSZ ethanol extract solution,LSZ-EES）能显著改善L-谷氨酸（L-glutamic acid,L-Glu）诱导的氧化应激、细胞凋亡以及炎症因子表达,阻断fas细胞表面死亡受体（fas cell surface death receptor,FAS）途径,从而有效抑制细胞凋亡。在体内实验中,我们发现LSZ显著改善了APP/PS1模型小鼠的认知障碍和脑内的细胞凋亡,增加了抗氧化因子的表达,抑制Aβ的沉积,并通过降低小胶质细胞炎症抑制tau的过度磷酸化。绿原酸通过FGF21抑制tau的过度磷酸化。我们检测了LSZ中绿原酸的相对含量,并在体外实验中发现绿原酸与LES-EES对p-tau的抑制程度相似,表明绿原酸是LSZ抗AD活性的重要成分。在进一步的研究中,在人源神经母细胞瘤细胞系Sh-Sy5y细胞和HT-22细胞中,我们发现绿原酸能显著地抑制由氯化铝（aluminium chloride,Al Cl3）或L-Glu诱导的p-tau水平;绿原酸同时刺激神经细胞和肝细胞中FGF21表达、神经细胞FGF受体（FGF receptor,FGFR）复合物FGFR1/β-Klotho的表达。此外,绿原酸能够激活蛋白激酶B（proteinkinase B,AKT）的磷酸化,增加其对GSK3β的磷酸化,由于磷酸化的GSK3β（p-GSK3β）为其非活性状态,从而减少了GSK3β对tau的磷酸化。在阻断神经细胞FGFRs或沉默FGF21表达条件下,我们发现绿原酸对神经细胞p-tau或下游激酶的抑制作用被减弱,表明绿原酸主要是通过刺激FGF21表达,改善tau的磷酸化与病理作用,从而发挥神经保护作用。绿原酸通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体α（peroxisome proliferators-activated receptorα,PPARα）在转录水平上调控FGF21表达。我们进一步探究绿原酸刺激FGF21表达的分子机制,结果表明在肝细胞和神经细胞中,绿原酸同时促进调控FGF21表达的转录因子PPARα的表达和核转移。此外,通过对PPARα蛋白表达的抑制和FGF21启动子中PPARα感应元件（PPRE）位点的突变,我们进一步证明了绿原酸通过上调PPARα转录活性而促进FGF21表达。绿原酸通过FGF21改善AD模型小鼠的认知障碍。在体内实验中,我们采用Al Cl3灌胃联合D-半乳糖（D-galactose,D-gal）腹腔注射方法诱导野生型小鼠AD发生。Al Cl3/D-gal联用在加速小鼠衰老的同时对小鼠产生神经毒性。与APP/PS1转基因小鼠相比,Al Cl3/D-gal所产生的病变更接近人类AD的形成,在小鼠脑内同时形成Aβ沉积和神经纤维缠结（neurofibrillary tangles,NFTs）这两种典型的似人类AD的病理改变。在造模的同时,我们对小鼠进行绿原酸干预。我们发现Al Cl3/D-gal降低了小鼠的认知能力,增加了p-tau水平,同时增加p-AKT、p-GSK3β和β-Klotho的表达、改变FGF21和p-FGFR1的共定位。绿原酸干预能明显拮抗Al Cl3/D-gal诱导上述的变化。但在FGF21敲除(FGF21-/-)小鼠中,上述绿原酸的改善作用被明显消弱。因此,绿原酸通过激活FGF21改善AD模型小鼠的tau病理,缓解其认知障碍。综上所述,我们发现绿原酸通过对FGF21信号通路的激活降低tau蛋白激酶的活性,减少p-tau的产生,从而改善AD小鼠的认知障碍。我们的研究也表明通过体内绿原酸的补充能有效预防或延缓衰老相关神经退行性疾病的发生发展。