【摘 要】
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角环素(Angucyclines)是一类由放线菌产生的结构中包含苯并蒽环结构的芳香聚酮,因有着复杂多变的结构以及多样的生物活性,该类天然产物在医药领域有着广泛的应用前景。但由于多数放线菌中角环素基因簇处于沉默或低表达状态,传统的以活性为指导的研究方法常导致该类化合物的发现存在盲目性,阻碍了角环素类药物的研究进程;随着基因组测序技术的快速发展,基于功能基因的定向筛选已成为快速发现特定类型天然产物有效
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角环素(Angucyclines)是一类由放线菌产生的结构中包含苯并蒽环结构的芳香聚酮,因有着复杂多变的结构以及多样的生物活性,该类天然产物在医药领域有着广泛的应用前景。但由于多数放线菌中角环素基因簇处于沉默或低表达状态,传统的以活性为指导的研究方法常导致该类化合物的发现存在盲目性,阻碍了角环素类药物的研究进程;随着基因组测序技术的快速发展,基于功能基因的定向筛选已成为快速发现特定类型天然产物有效手段。本论文通过扩增Ⅱ类聚酮合成酶KSa基因,并与已知KSa进行联配及系统发育分析,从放线菌中挖掘角环素潜在生产菌,并进行了发酵培养、及其次级代谢产物研究。以芳香聚酮合成酶KSα基因为引物模板,采用PCR扩增150放线菌的芳香聚酮合成酶KSa基因,KSa基因进行同源比对,筛选与已知的角环素的KSa基因具有同源性的菌株;发现60株菌含有KSα同源基因,其中34株菌与角环素生产菌的KSa基因具有同源性;建立系统发育树并验证筛选结果。再以角环素环合酶基因(AC)作为PCR探针,从34株菌株中筛选出包含AC同源基因的菌株,最终发现 OC1610-4、R1706-1、HK70、WY1801、QF1802 和 R1701-1 等 6 株菌包含的角环AC同源基因。进一步的全基因测序及生物信息学分析表明WY1801和R1701-1基因序列中分别包含角环素fluostatin M-Q和saquayamycin A的同源基因簇,相似度分别为67%和60%。以基因分析及化学分析结果为指导,对5株放线菌的次级代谢产物进行了研究;并通过正向硅胶色谱、RP-HPLC和TLC等方法,分离纯化得到23个化合物:6个角环素类、6个芳香聚酮julichrome类、3个联三苯类、3个放线菌素类、3个吡喃酮类及1个酸类化合物2-羟基苯甲酸和1个苯甲酸丁二酯;其中strepantibin D、strepantibin E、julichrome Q3.13 和 julichrome Q3.14 为新化合物;放线菌素V是具有显著的细胞毒活性,且优于临床化学治疗药物放线菌素D。
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