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目的 通过对一组CCD病人的全长RyR1基因测序,从而确定RyR1突变在CCD中的发生率、突变位点的分布,以及建立基因型与表现型间的关系。 材料与方法 选择日本国立神经精神病研究院从1982-2004年间的非相关CCD患者28例,男8例,女20例。回顾性地复习其病史资料,阅读其所有的肌肉组织化学病理片,直接从肌肉组织或外周血淋巴细胞中提取DNA,扩增后测序RyR1基因全部的外显子及外显子与内含子交界区。 结果 在28例CCD患者中,26例(93%)出现RyR1错义突变。在发现的24种错义突变中,4种为已报道突变,20种新发现的突变;6个突变位于已知的“热点”之外。16例(57%)CCD患者的RyR1突变位于C端的“热点”。在3例CCD病人中发现复合杂合突变(compound heterozygous mutations),进一步筛查其中2例患者的父母RyR1序列,发现此复合杂合突变分别来自于其父母,其可能为常染色体隐性遗传病例。在DHPR1α与RyR1结合的区域的基因编码部位及FKBP12所有基因编码区域未发现突变。28 CCD患者中有3例在病理上显示有杆状体,称为轴空/杆状体病(core/rod disease),均为RyR1突变所致。与非C端RyR1突变的CCD病人相比,C端突变的CCD病人,在临床上表现为更为明显的肌体肌肉无力,明显运动发育迟滞,胎儿时期明显的胎动减少;在病理改变上,表现为更为严重的纤维化和1型肌纤维优势。 结论 几乎所有的CCD(93%)病人均由于RyR1基因突变所致,突变大多位于RyR1的C端。具有C端RyR1突变的CCD患者,临床无力症状,病理纤维化等方面更为显著。