溴结构域(bromodomain,BRD)作为唯一一个可以识别并结合组蛋白上乙酰化赖氨酸的结构域,在组蛋白翻译后修饰的过程中扮演着至关重要的角色,其功能的正常表达与人体健康密切相关。溴结构域是由四个α螺旋组成的简单构象,结合位点处关键残基的保守性较高。目前已知人源的溴结构域就有56个,分为八大类。在本论文中,我们主要关注的是目前研究最广泛的乙酰基转移酶之一CBP(cAMP responsive element binding protein binding protein)蛋白的溴结构域。研究发现,在患有急性白血病、淋巴瘤和自身免疫病等疾病的病人体内,肿瘤抑制因子p53的基因发生突变,导致其382号乙酰化赖氨酸与CBP蛋白溴结构域的结合过表达。因此,CBP蛋白的溴结构域被视为一个很有研究前景的药物靶点。随着研究热度的不断攀升和科技手段的不断发展,一代又一代兼具更好抑制效果和更高选择性的抑制剂得以面世。在本研究中,我们选择了五个具有代表性的CBP蛋白溴结构域选择性抑制剂作为研究对象,研究分析不同的抑制剂结构和不同的取代基性质对于抑制剂结合能力的影响。其中SGC-CBP30抑制剂是第一代针对CBP蛋白溴结构域的高效选择性抑制剂,可以说对于后面多年的抑制剂研究具有指导和引领作用。其余四个抑制剂CPI-098、CPI-703、CPI-637和GNE-272诞生于2016年,分别基于不同的合成思路,且各具特色,对于进一步研发高效高选择性抑制剂有着借鉴作用。分子动力学模拟(molecular dynamics simulations,MD simulations)手段可以帮助我们从原子层面上观察蛋白复合物的构象变化,并给出与构象变化过程相关的能量变化信息,如今这种方法也日益受到科研学者的高度重视。在本论文的研究中,分别对CBP蛋白与五个抑制剂的复合物体系进行了分子动力学模拟和MM-GB/SA能量计算。我们从计算结果的分析中发现,CBP蛋白中关键氨基酸残基Asn1168和Pro1110通过与抑制剂形成氢键来锚定抑制剂分子,位点处其他残基则主要通过疏水相互作用来帮助稳定结合状态。从几何结构来看,抑制效果较好的化合物可最大程度的占据结合空间,并充分利用周围残基来形成稳定的相互作用。此外,我们还得到了一些对相关抑制剂改良或设计工作有用的理论线索,比如通过添加带电基团与Gln1113形成氢键作用,增加大的疏水基团可以增强与Val1174、Phe1177等疏水残基的相互作用,添加带强负电性的基团来稳定Arg1173的波动。基于以上分析,我们尝试进行了理性药物设计,并通过计算软件测试药物口服生物活性和药物杂泛性,得到了一个具有更高结合能力更低药物毒性的新化合物。