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磷酸化是细胞生命活动重要的调控手段,可以改变蛋白质活性,影响细胞的增殖、生长、分化和凋亡。ADD1是细胞骨架的组成部分,参与肌动蛋白的组装、血影蛋白与肌动蛋白的相互作用,在细胞增殖、细胞运动性和细胞通讯中发挥作用。目前磷酸化相关的变异研究大多集中在与之相关的体细胞突变上,种系变异的影响则鲜有报道。本研究采用候选基因的方法,筛选出位于ADD1编码磷酸化位点密码子上的多态,通过关联研究探讨功能性多态与肿瘤发生发展的关系。首先,选择染色体4p16.3区域中ADD1基因作为候选基因区域；利用dbSNP和PhosphoSitePlus数据库挑选位于该基因编码磷酸化位点密码子上的多态作为研究指标。我们发现了位于ADD1磷酸化位点密码子上的多态ADD1S586C (rs4963C>G),G等位基因所在密码子TGT编码的半胱氨酸不能被磷酸化。然后通过TaqMan方法基因分型,在大样本量非贲门胃癌患者(n=1998)和正常对照(n=2008)中进行了关联研究,以logistic回归模型校正性别、年龄,计算该多态与非贲门胃癌易感性的关联。rs4963与非贲门胃癌易感性显著相关：与携带CC基因型比较,携带CG基因型个体非贲门胃癌发病风险显著升高(OR=1.24,95%CI：1.06-1.46,P=0.008)；携带GG基因型个体非贲门胃癌发病风险显著升高(OR=1.49,95%CI：1.25-1.78,P=1.20×10-5)。我们还对该多态与非责门胃癌患者(n=723)的生存进行了关联研究,以Cox多因素回归分析rs4963是否为与生存相关的因素,并用Kaplan-Meier分析不同基因型患者的生存时间的差异。研究结果表明,rs4963遗传变异不影响非责门胃癌患者生存,不同基因型患者的生存时间差异无统计学意义。随后,我们进行了多种肿瘤病例-对照关联研究,包括了食管鳞状细胞癌患者(n=2588)、肝癌患者(n=1873)及胰腺癌患者(n=1083)和正常对照(n=4183),以logistic回归模型校正性别、年龄,计算rs4963与上述癌种易感性的关联关系。结果表明该多态与肝癌易感性显著相关：与携带CC基因型比较,携带GG基因型的个体肝癌发病风险显著升高(OR=1.21,95%CI：1.03-1.43,P=0.019);而该多态与食管鳞状细胞癌和胰腺癌易感性不相关。此外将全部4种肿瘤的病例和对照合并分析发现,与CC基因型相比,GG基因型的癌症发病风险显著升高(OR=1.20,95%CI：1.07-1.35,P=0.002)。总之,我们发现了位于ADD1的多态rs4963可能是非贲门胃癌和肝癌的遗传易感因素。