林可霉素衍生物的设计、合成及其理化性质研究

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目的:研究林可霉素衍生物的设计、合成及其理化性质活性。结合相关文献和实验摸索结果,选择优化合适的合成路线。并通过各种分析方法确证其结构。 方法:(1)由林可霉素盐酸盐为原料经过缩合、醚化、水解、成盐、重结晶五步反应合成林可霉素-2,7-二甲氧基乙氧基甲醚盐酸盐。由林可霉素盐酸盐为原料经过Vilsmeier反应合成克林霉素,再经过缩合、醚化、水解、成盐、重结晶五步反应合成克林霉素-2-甲氧基乙氧基甲醚。林可霉素(克林霉素)先与氯化亚砜发生缩合反应,保护吡喃糖3,4-羟基;在中性条件下与甲氧基乙氧基甲基氯反应;再在稀碱中水解;最后在丙酮和水中重结晶得到林可霉素-2,7-二甲氧基乙氧基甲醚(克林霉素-2-甲氧基乙氧基甲醚)。并用正交设计实验对反应路线进行优化。(2)对终产物用红外光谱、核磁共振氢谱、质谱等进行结构确证。(3)用HPLC法分别测定药物在辛醇和水体系中两相的浓度,以公式P=C_o/C_w计算其分配系数。(4)利用抗生素在琼脂培养基内的扩散作用,比较对照品克林霉素与供试品林可霉素-2,7-二甲氧基乙氧基甲醚和克林霉素-2-甲氧基乙氧基甲醚盐酸盐对接种的试验菌藤黄八叠球菌产生抑菌圈大小,以测定供试品的效价。 结果与结论: 1.合成甲氧基乙氧基甲基氯(MEMCl),最佳的合成条件为:(1)醛醚的摩尔比为1:1.1;(2)反应温度为15℃;(3)采用氯仿作萃取剂;(4)保温反应时间为6.0h。收率为95%。 2.成功合成两个新化合物克林霉素-2-甲氧基乙氧基甲醚和林可霉素-2,7-二甲氧基乙氧基甲醚。 3.由林可霉素盐酸盐为原料经过Vilsmeier反应合成克林霉素,收率为86%比
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