第一部分直肠癌患者距离相关区域性癌化的转录组学特征区域性癌化(FC)存在于多种上皮肿瘤,提示肿瘤组织中发生的分子改变在癌旁组织亦已存在。目前关于结直肠癌区域性癌化转录组学的特征尚不十分明确。为了研究与距肿瘤距离远近相关的基因表达变化,我们分析了 32例直肠癌患者的癌组织和配对的距肿瘤不同距离癌旁组织(1cm、5 cm和近端切缘组织)的基因表达谱。应用R包lme4构建线性混合模型筛选距离相关差异表达基因,包括距肿瘤距离越近逐渐上调基因302个、逐渐下调基因568个。将这些差异基因构建蛋白质蛋白质相互作用网络,并用Cytoscape软件的MCODE插件筛选出上调基因的3个模块和下调基因的4个模块。上调的3个模块GO功能注释最显著富集的生物学过程分别为“核糖体合成”、“剪接体mRNA剪切”和“白细胞迁移的正向调控”;下调的4个模块的功能则分别为:“细胞钙离子稳态”、“细胞分离”、“细胞连接组装”和“脂肪酸代谢过程”。结合之前构建的肿瘤发生多阶段模型分析,50.59%的模块基因(43/85)在从正常黏膜到腺瘤再到癌中具有相同的变化趋势。我们关注下调模块中的7个脂肪酸代谢过程相关基因,并在TCGA数据库结直肠癌数据集中验证其预后价值。这7个基因集合,尤其是单基因CPT2、ACAA2和ACADM高表达的患者预后较好(p = 0.034,p = 0.00058,p = 0.039,p = 0.04)。Cox风险比例回归分析显示CPT2为独立预后因子(p = 0.004131)。我们的结果证明了区域性癌化存在于结直肠癌并影响肿瘤周围正常组织的基因表达,可为结直肠癌发生的分子机制研究及患者预后提供新的视角。第二部分妊娠母体与肿瘤宿主外周血白细胞表达谱相似性研究肿瘤模仿正常妊娠过程中的细胞增殖、侵袭和免疫耐受机制得以发生发展。癌细胞和滋养层细胞在生物学行为上具有很大的相似性,利用相似的机制建立适宜其生长的局部微环境并编辑宿主/母体免疫系统。目前关于妊娠与肿瘤免疫状态改变的研究多集中在局部微环境及细胞层面,关于机体整体免疫水平改变的组学研究还较少。我们对237名孕妇共734例孕期外周血白细胞计数的统计结果显示白细胞计数在孕16周到24周显著高于其他时间,且均值高于正常值高限。利用表达谱芯片的方法对17名孕妇孕期不同时间点及12名健康育龄期妇女外周血白细胞进行分析,发现与对照相比,妊娠期间显著上调的前25个基因中有13个基因(52.00%)与中性粒细胞相关,NK细胞相关分子则在妊娠期间显著下调。应用WGCNA分析差异基因与孕周的相关性得到与孕周正相关和负相关的两个模块分别包含基因140个和137个。GO功能注释显示孕周正相关基因与“抗真菌防御反应”、“抗细菌防御反应”和“共生菌与宿主地相互作用”等功能有关,而孕周负相关基因与“NK细胞趋药性”、“细胞裂解”和“淋巴细胞活化的调节”等有关。KEGG通路富集分析显示孕周正相关基因与“吞噬体”、“溶酶体”等有关,而孕周负相关基因与“NK细胞介导的细胞毒性”等有关。GSEA分析显示抗细菌防御反应、Ⅰ型干扰素信号通路、淋巴细胞迁移和血液凝固等功能与妊娠正相关;而翻译终止、翻译延长、硒代半胱氨酸代谢、病毒转录以及线粒体翻译起始、延长、终止以及线粒体呼吸链复合物Ⅰ组装与妊娠负相关。结合实验室肺癌及对照外周血白细胞RNA测序结果进行分析,发现部分中性粒细胞相关基因在肺癌患者白细胞中上调,与妊娠变化一致;但颗粒酶B和穿孔素中在肺癌患者外周血白细胞中表达高于正常,与妊娠相反。GSEA分析显示抗细菌防御反应、Ⅰ型干扰素信号通路、抗真菌防御反应等与肺癌相关,与妊娠一致;而NK细胞细胞毒性作用则与肺癌正相关,与妊娠负相关。我们的研究从转录组水平描述了妊娠期间母体免疫水平发生的变化并与肺癌宿主的免疫变化进行对比,发现中性粒细胞相关分子和功能在妊娠和肿瘤中均显著上调,而NK细胞活性酶类则在妊娠中下调、肿瘤中上调。研究妊娠母体和肿瘤宿主免疫耐受机制的相似和差异将有助于肿瘤免疫耐受机制地深入理解及肿瘤免疫治疗新靶点的发现。