【摘 要】
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目的:探究微小RNA-124-3p（mi R-124）通过结合肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF6）抑制中枢神经炎症,上调突触相关蛋白的表达从而影响神经元形态和功能,最终改善PTSD大鼠恐惧记忆消退障碍和行为异常的分子机制,为治疗PTSD开辟新的防治靶点提供理论依据。研究方法:（1）实验分组:将78只8-12周龄的雄性（Sprague-Dawley,SD）大鼠随机分成4组:对照组（Control
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目的:探究微小RNA-124-3p（mi R-124）通过结合肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF6）抑制中枢神经炎症,上调突触相关蛋白的表达从而影响神经元形态和功能,最终改善PTSD大鼠恐惧记忆消退障碍和行为异常的分子机制,为治疗PTSD开辟新的防治靶点提供理论依据。研究方法:（1）实验分组:将78只8-12周龄的雄性（Sprague-Dawley,SD）大鼠随机分成4组:对照组（Control）24只、应激组（SPS）24只、mi R-124组（SPS+mi R-124）15只和mi R-NC组（SPS+mi R-NC）15只。（2）PTSD模型制备:采用单程长时应激（SPS）的方法制备PTSD模型,mi R-124组及mi R-NC组的大鼠通过侧脑室（注射位置:A/P:-1.2 mm,M/L:+1.8 mm,D/V:-4 mm）分别注射Lv-mi R-124或Lv-mi R-NC。（3）行为学实验:采用旷场实验、高架十字迷宫实验,强迫游泳实验和条件恐惧实验检测各组大鼠的行为学改变。（4）免疫荧光染色或Western blotting:检测各组大鼠海马中TRAF6、NF-κB p65、IL-1β、IL-6、TNF-α、i NOS、IL-10、PSD95和Synapsin I的表达水平。（5）RT-q PCR:检测Control及SPS组大鼠海马中TRAF6 m RNA和mi R-124-3p的表达水平。（6）细胞实验:利用神经生长因子诱导PC-12细胞成神经元样细胞,并进行如下实验:（1）mi R-124病毒感染神经元样细胞,通过Western blotting检测细胞中TRAF6蛋白表达水平;（2）si RNA-TRAF6转染神经元样细胞,通过Western blotting检测细胞中NF-κB p65蛋白表达水平。（7）高尔基染色法:检测各组大鼠海马区神经元树突棘密度和各类型树突棘的数量百分比。（8）透射电镜:观察各组大鼠海马区突触的超微结构。（9）双荧光素酶报告基因实验和FISH实验:验证mi R-124-3p和TRAF6的结合及共定位情况。结果:（1）SPS模型大鼠海马组织中mi R-124表达水平显著低于Control组,而TRAF6表达水平显著升高。（2）在行为学实验中,侧脑室注射mi R-124显著改善SPS模型大鼠的抑郁样、焦虑样行为和记忆损害等异常。（3）SPS模型大鼠海马中TRAF6和NF-κB p65的表达水平显著高于Control组,侧脑室注射mi R-124显著降低这两种蛋白的表达水平。（4）SPS模型大鼠海马中IL-1β、IL-6、TNF-α、i NOS的水平显著高于Control组,而IL-10的表达水平显著降低。侧脑室注射mi R-124能显著逆转这些炎性因子的表达。（5）SPS模型大鼠海马中PSD95和Synapsin I表达水平显著低于Control组,侧脑室注射mi R-124能显著升高这两种蛋白的表达。（6）SPS模型大鼠海马CA1区中神经元树突棘密度和成熟树突棘比例显著低于Control组,侧脑室注射mi R-124能逆转该趋势。（7）透射电镜结果显示SPS模型大鼠海马神经元PSD厚度显著低于Control组,侧脑室注射mi R-124能逆转该趋势。（8）双荧光素酶报告基因检测表明,TRAF6和mi R-124存在靶向结合位点;FISH实验结果显示,TRAF6和mi R-124均表达于海马神经元。结论:mi R-124可以显著减轻SPS大鼠的PTSD样行为,此作用可能与mi R-124通过靶向结合TRAF6负向调控NF-κB信号通路从而降低大鼠海马区促炎性细胞因子水平进而影响神经元形态和功能实现。
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