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癌性脑膜炎(Neoplastic meningitis, NM)又称脑膜癌病(Meningeal carcinomatosis，MC)是指各种恶性肿瘤细胞转移至软脑脊膜、蛛网膜下腔、脑脊液和蛛网膜引起的疾病。约发生于5%~8%的癌症患者中。2018年全球癌症报告指出，全球范围内将会有1810万癌症新发病例和960万癌症死亡病例，接近一半的癌症新发和超过一半的癌症死亡病例发生在亚洲地区。自从2010年以来，癌症成为中国死亡的最主要原因。根据国家癌症中心发布的中国最新癌症报告统计数据显示，肺癌位居我国恶性肿瘤发病第1位。肺癌最常见的远处转移部位之一是脑部，3%~5%的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者会发生癌性脑膜炎。然而，目前的NM诊断主要基于临床症状和体征，加上脑脊液(cerebrospinal fluid, CSF)细胞学检查和/或神经影像学检查。脑脊液细胞学检查仍是目前诊断的金标准。但是在根据临床表现和神经影像学检查结果确诊的疑似NM患者中，25~30%的患者不能用脑脊液细胞学检查确诊。虽然脑脊液细胞学找到肿瘤细胞的阳性率会随着腰椎穿刺次数的增加而增加，但由于肿瘤细胞与室管膜细胞的相似性，多次穿刺带来的血液污染，中枢神经系统病毒感染致淋巴瘤细胞的鉴别困难，标本中肿瘤细胞少，标本制备不充分等均导致假阴性率仍然较高。头颅增强磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)和/或头颅增强计算机断层扫描(computed tomography， CT)是评估可疑NM患者的首选技术，但仍有30%的假阴性结果发生。因此，评价一种新的NM诊断方法，特别是对CSF细胞学结果持续阴性和/或神经影像学检查结果持续阴性的NM患者，是非常重要的。
液体活检作为一种新兴的癌症检查技术，与传统的组织活检相比，具有无创性、敏感性、克服肿瘤异质性、提供全面检测信息和实时动态监测等众多优点。由于癌性脑膜炎脑膜病灶难以获取，对原发恶性肿瘤继发脑膜转移机制及耐药机制知之甚少，现在越来越多的研究去探索利用血浆和脑脊液，来追踪恶性肿瘤细胞的基因改变。血浆循环肿瘤DNA(circulating tumor, ctDNA)的检测已广泛应用于液体活检，然而由于血脑屏障的存在
只有少数的中枢神经系统肿瘤ctDNA释放到血浆中，因而无法代表来源于中枢神经系统病灶的ctDNA，基于脑脊液与癌性脑膜炎的病灶组织、肿瘤细胞直接接触，脑脊液很显然可作为癌性脑膜炎液体活检样本的潜在来源，从而对癌性脑膜炎的原发灶及转移灶进行基因组水平的分析。许多研究已表明在中枢神经系统肿瘤及继发于恶性肿瘤脑膜转移患者的脑脊液中含有可检测到的ctDNA。然而，这些研究只包括单一肿瘤类型或单一原发性肿瘤类型。鉴于NM是由转移性肿瘤累及到脑膜，可在各种实体瘤中观察到，对继发于不同类型癌症的癌性脑膜炎患者的脑脊液进行ctDNA突变分析并描绘基因图谱十分重要。
非小细胞肺癌患者中有3%~5%的患者发生癌性脑膜炎，尤其是表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)突变阳性的患者中有9.4%的患者发生癌性脑膜炎。EGFR阳性的患者易于发生癌性脑膜炎的原因之一主要为新的分子靶向药物治疗提高了肺癌患者的生存率。研究表明一些继发于NSCLC的癌性脑膜炎患者能够从EGFR酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitor，TKI)治疗中获益，并获得长期临床缓解。也有研究表明EGFRTKI靶向治疗被认为是NM患者良好生存的独立预测因子，但其基因状态是基于原发癌组织而不是CSF，原发性肿瘤和中枢神经系统转移性肿瘤之间的异质性突出了对中枢神经系统转移性恶性肿瘤进行脑脊液ctDNA测序的重要性，以帮助临床医生做出最终治疗决定。多项研究结果表明在EGFR基因突变的NSCLC患者中EGFRTKI治疗反应率可高达70%~80%。但是由于血脑屏障限制外周EGFRTKI有效进入脑脊液，减弱了EGFRTKI治疗脑膜转移的疗效。每天标准剂量的EGFRTKI治疗背景下的CSF浓度不足以达到治疗癌性脑膜炎的效果。因此需要评价癌性脑膜炎确诊后EGFRTKI治疗的选择，开始EGFRTKI治疗，加量原EGFRTKI治疗及更换另一种EGFRTKI治疗对NM患者的临床疗效及对生存期的影响。
因此，本研究旨在利用二代测序(next-generation sequencing, NGS)技术，探讨脑脊液ctDNA在继发于不同类型癌症的癌性脑膜炎患者中作为液体活检的价值，分析NM患者脑脊液ctDNA样本的癌症相关基因突变及其恶性肿瘤细胞发生脑膜转移潜在的可能机制。评估不同EGFRTKI治疗方案对CSFEGFR阳性的肺癌相关癌性脑膜炎患者的临床疗效及预后意义。
第一部分评估二代测序检测脑脊液ctDNA在癌性脑膜炎诊断中的价值
目的：癌性脑膜炎是最严重的脑转移形式，其发病率和致死率很高。目前，NM的诊断通常是根据患者的临床症状和体征，CSF细胞学和/或神经影像学(头颅增强MRI和/或CT)检查结果来确定。然而，脑脊液细胞学和/或神经影像学检查结果的假阴性往往导致癌性脑膜炎的漏诊。本研究旨在评估二代测序检测脑脊液ctDNA在NM诊断中的价值。
方法：从2014年10月至2017年9月共有35例确诊的NM患者接受腰椎穿刺术留取脑脊液样本，行脑脊液细胞学检查及脑脊液ctDNA提取并进行二代测序检测癌症相关基因突变，并接受颅脑增强MRI和/或颅脑增强CT检查。比较脑脊液细胞学检查，脑脊液ctDNA检测和影像学检查诊断癌性脑膜炎的敏感性。
结果：继发于肺癌的患者最常见(26/35, 74%)，随后为继发于胃癌2例(2/35, 6%)，继发于乳腺癌2例(2/35, 6%)，继发于前列腺癌1例(1/35, 3%)，继发于腮腺癌1例(1/35, 3%)，淋巴瘤1例(1/35, 3%)，未明确原发肿瘤2例(2/35, 6%)。25份(25/35；71%)脑脊液样本脑脊液细胞学检查呈阳性而35份(35/35；100%)脑脊液样本均检出ctDNA且NGS检测出癌症相关基因突变。35例癌性脑膜炎患者均行颅脑增强MRI和/或颅脑增强CT扫描，22例NM患者神经影像学表现(22/35；63%)与典型NM患者的影像学表现一致。与脑脊液细胞学检查和脑脊液ctDNA相比，神经影像学的敏感性分别为88%(95%可信区间[95%CI]，75-100)((P=22/25)和63%(95%CI，47-79)(P=22/35)。与脑脊液ctDNA相比，脑脊液细胞学检查的敏感性为71%(95%CI，56-86)(P=25/35)。
结论：脑脊液ctDNA检查的敏感性高于脑脊液细胞学检查和神经影像学检查，100%的NM患者在脑脊液中提取到ctDNA并检测到肿瘤相关基因突变。利用脑脊液ctDNA作为液体活检技术，对NM的诊断很有帮助，尤其是对CSF细胞学检查和/或神经影像学检查结果持续阴性的病例。
第二部分应用二代测序技术检测癌性脑膜炎患者CSFctDNA中的基因突变
目的：本研究的目的是分析癌性脑膜炎患者CSFctDNA中的癌症相关基因突变和拷贝数变异及原发恶性肿瘤细胞发生脑膜转移潜在的可能机制。
方法：将来自58名继发于不同类型癌症的癌性脑膜炎患者的62份脑脊液样本进行ctDNA的提取及二代测序分析。利用DAVID(Database for Annotation, Visualization and Integrated Discovery)软件对突变基因进行生物信息分析。
结果：本研究共纳入来自58名癌性脑膜炎患者的62份脑脊液样本的二代测序结果。男性27例(46.6%)，女性31例(53.4%)。继发于肺癌的患者最常见，共42例(72.4%)，继发于胃癌4例(6.9%)，继发于乳腺癌3例(5.2%)，未明确原发肿瘤3例(5.2%)，继发于直肠癌2例(3.4%)，继发于前列腺癌1例(1.7%)，继发于腮腺癌1例(1.7%)，继发于淋巴瘤1例(1.7%)，继发于胶质母细胞瘤1例(1.7%)。来源于58名NM患者的62份CSF中，30份(48.4%)脑脊液样本来自28名接受鞘内化疗和系统性治疗(全身放疗和/或化疗和/或分子靶向治疗)的NM患者；11份(17.7%)脑脊液样本来自11名接受鞘内化疗未接受系统性治疗的NM患者；12份(19.4%)脑脊液样本来自12名接受系统治疗未接受鞘内化疗的NM患者。其余9份脑脊液样本来自9名未接受任何抗癌治疗的NM患者。62份脑脊液标本均提取出来ctDNA并进行二代测序分析，所有的CSFctDNA样本均找到癌症相关基因突变。最常见的突变基因为TP53(54/62, 87.10%),其次依次为EGFR(44/62, 70.97%),PTEN(39/62, 62.90%),CDKN2A(32/62, 51.61%),APC(27/62, 43.55%),TET2(27/62, 43.55%),GNAQ(18/62, 29.03%),NOTCH1(17/62, 27.42%),VHL(17/62, 27.42%),FLT3(16/62, 25.81%),PTCH1(15/62, 24.19%),BRCA2(13/62, 20.97%),KDR(10/62, 16.13%),KIT(9/62, 14.52%),MLH1(9/62, 14.52%),ATM(8/62, 12.90%),CBL(8/62, 12.90%),和DNMT3A(7/62, 11.29%)。利用GO(Gene Ontology)功能注释和KEGG(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomics)通路富集分析，KEGG通路富集分析结果显示高频突变基因主要富集到了PI3K-Akt信号通路。NM患者脑脊液ctDNA样本中也了大量的拷贝数变异(copy number variation, CNV)，最常见的CNV为CDKN2A拷贝数缺失。接受鞘内化疗和系统治疗组的脑脊液样本独特突变基因最多，GO分析结果富集到了ERK1/2信号通路。
结论：本研究在所有脑脊液ctDNA样本中均发现了癌症相关基因突变，这些突变基因可能通过PI3K-Akt信号途径影响脑膜转移。
第三部分EGFRTKI治疗对CSFEGFR阳性的肺癌相关癌性脑膜炎患者的临床疗效及预后意义
目的：本研究目的是评价EGFRTKI治疗对CSFEGFR阳性的肺癌相关癌性脑膜炎患者的临床疗效及预后意义。
方法：我们回顾性分析了2014年10月至2020年2月在河北医科大学第二医院确诊的44例CSFEGFR突变阳性的肺癌相关癌性脑膜炎患者的病历资料，并进行随访观察。
结果：44例CSFEGFR阳性的肺癌相关癌性脑膜炎患者中，17例(38.6%)为男性，27例(61.4%)为女性。年龄跨度自32岁至74岁，平均数±标准差为57±9岁。所有患者均经脑脊液细胞学检查中发现肿瘤细胞确诊为癌性脑膜炎。27例(61.4%)ECOG体力状况评分(PS)≥3。确诊肺癌到确诊癌性脑膜炎的时间中位数为14.0个月(0-87.3个月)。以中枢神经系统症状首发的患者为11例(25.0%)。CSFctDNA浓度中位数为3.1ng/ul(0.144~30.6ng/ul)。NM确诊后接受EGFRTKI治疗的患者临床缓解率高于未接受EGFRTKI治疗的患者(73.3%vs.21.4%，P=0.001)。NM确诊后开始EGFRTKI治疗，加量原EGFRTKI治疗及更换另一种EGFRTKI治疗的患者临床缓解率高于不使用EGFRTKI治疗和继续原EGFRTKI治疗患者的临床缓解率(77.8%vs.23.5%，P＜0.001)。NM确诊后，接受奥希替尼治疗和未接受奥希替尼治疗患者的临床缓解率分别为75.0%和41.7%，差异有统计学意义(P=0.026)。44例CSFEGFR阳性的肺癌相关NM患者确诊后的中位生存时间(overall survival，OS)为16.0个月(95%CI,2.0–30.0个月)。ECOGPS为1-2的患者中位OS长于ECOGPS为3-4的患者(32.6vs.10.6个月，P＜0.001)。NM确诊前使用EGFRTKI治疗的NM患者的中位OS长于NM确诊前未使用EGFRTKI治疗的NM患者(32.6vs.12.8个月,P=0.032)。NM确诊后使用EGFRTKI治疗的NM患者的中位OS长于NM确诊后未使用EGFRTKI治疗的NM患者(31.4vs.5.4个月,P＜0.001)。NM确诊后开始EGFRTKI治疗，加量原EGFRTKI治疗及更换另一种EGFRTKI治疗的患者中位OS长于不使用EGFRTKI治疗和继续原EGFRTKI治疗的患者(29.6vs.8.9个月,P=0.001)。NM确诊后，接受奥希替尼治疗的患者中位OS长于未接受奥希替尼治疗的患者(32.6vs.11.1个月,P=0.004)。Kaplan-Meier单因素结果分析显示ECOG评分、癌性脑膜炎诊断前后是否应用EGFRTKI治疗、癌性脑膜炎诊断后EGFRTKI的选择及癌性脑膜炎诊断后是否应用奥希替尼治疗与患者的预后相关。多因素分析表明，在继发于肺癌且CSFEGFR阳性的NM患者中，NM确诊后开始EGFRTKI治疗和加量原EGFRTKI治疗及更换另一种EGFRTKI治疗是延长生存期的独立预测因素。
结论：
1.CSFEGFR阳性的肺癌相关NM患者确诊后，与未接受EGFRTKI治疗的患者相比，接受EGFRTKI治疗的患者临床缓解率更高，中位生存时间更长。
2.CSFEGFR阳性的肺癌相关NM患者确诊后，与不使用EGFRTKI治疗和继续原EGFRTKI治疗的患者相比，开始EGFRTKI治疗，加量原EGFRTKI治疗及更换另一种EGFRTKI治疗的患者临床缓解率更高，中位生存时间更长。
3.CSFEGFR阳性的肺癌相关NM患者确诊后，与未接受奥希替尼治疗的患者相比，接受奥希替尼治疗的患者临床缓解率更高，中位生存时间更长。
4.开始EGFRTKI治疗，加量原EGFRTKI治疗及更换另一种EGFRTKI治疗是延长生存期的独立预测因素。
液体活检作为一种新兴的癌症检查技术，与传统的组织活检相比，具有无创性、敏感性、克服肿瘤异质性、提供全面检测信息和实时动态监测等众多优点。由于癌性脑膜炎脑膜病灶难以获取，对原发恶性肿瘤继发脑膜转移机制及耐药机制知之甚少，现在越来越多的研究去探索利用血浆和脑脊液，来追踪恶性肿瘤细胞的基因改变。血浆循环肿瘤DNA(circulating tumor, ctDNA)的检测已广泛应用于液体活检，然而由于血脑屏障的存在
只有少数的中枢神经系统肿瘤ctDNA释放到血浆中，因而无法代表来源于中枢神经系统病灶的ctDNA，基于脑脊液与癌性脑膜炎的病灶组织、肿瘤细胞直接接触，脑脊液很显然可作为癌性脑膜炎液体活检样本的潜在来源，从而对癌性脑膜炎的原发灶及转移灶进行基因组水平的分析。许多研究已表明在中枢神经系统肿瘤及继发于恶性肿瘤脑膜转移患者的脑脊液中含有可检测到的ctDNA。然而，这些研究只包括单一肿瘤类型或单一原发性肿瘤类型。鉴于NM是由转移性肿瘤累及到脑膜，可在各种实体瘤中观察到，对继发于不同类型癌症的癌性脑膜炎患者的脑脊液进行ctDNA突变分析并描绘基因图谱十分重要。
非小细胞肺癌患者中有3%~5%的患者发生癌性脑膜炎，尤其是表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)突变阳性的患者中有9.4%的患者发生癌性脑膜炎。EGFR阳性的患者易于发生癌性脑膜炎的原因之一主要为新的分子靶向药物治疗提高了肺癌患者的生存率。研究表明一些继发于NSCLC的癌性脑膜炎患者能够从EGFR酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitor，TKI)治疗中获益，并获得长期临床缓解。也有研究表明EGFRTKI靶向治疗被认为是NM患者良好生存的独立预测因子，但其基因状态是基于原发癌组织而不是CSF，原发性肿瘤和中枢神经系统转移性肿瘤之间的异质性突出了对中枢神经系统转移性恶性肿瘤进行脑脊液ctDNA测序的重要性，以帮助临床医生做出最终治疗决定。多项研究结果表明在EGFR基因突变的NSCLC患者中EGFRTKI治疗反应率可高达70%~80%。但是由于血脑屏障限制外周EGFRTKI有效进入脑脊液，减弱了EGFRTKI治疗脑膜转移的疗效。每天标准剂量的EGFRTKI治疗背景下的CSF浓度不足以达到治疗癌性脑膜炎的效果。因此需要评价癌性脑膜炎确诊后EGFRTKI治疗的选择，开始EGFRTKI治疗，加量原EGFRTKI治疗及更换另一种EGFRTKI治疗对NM患者的临床疗效及对生存期的影响。
因此，本研究旨在利用二代测序(next-generation sequencing, NGS)技术，探讨脑脊液ctDNA在继发于不同类型癌症的癌性脑膜炎患者中作为液体活检的价值，分析NM患者脑脊液ctDNA样本的癌症相关基因突变及其恶性肿瘤细胞发生脑膜转移潜在的可能机制。评估不同EGFRTKI治疗方案对CSFEGFR阳性的肺癌相关癌性脑膜炎患者的临床疗效及预后意义。
第一部分评估二代测序检测脑脊液ctDNA在癌性脑膜炎诊断中的价值
目的：癌性脑膜炎是最严重的脑转移形式，其发病率和致死率很高。目前，NM的诊断通常是根据患者的临床症状和体征，CSF细胞学和/或神经影像学(头颅增强MRI和/或CT)检查结果来确定。然而，脑脊液细胞学和/或神经影像学检查结果的假阴性往往导致癌性脑膜炎的漏诊。本研究旨在评估二代测序检测脑脊液ctDNA在NM诊断中的价值。
方法：从2014年10月至2017年9月共有35例确诊的NM患者接受腰椎穿刺术留取脑脊液样本，行脑脊液细胞学检查及脑脊液ctDNA提取并进行二代测序检测癌症相关基因突变，并接受颅脑增强MRI和/或颅脑增强CT检查。比较脑脊液细胞学检查，脑脊液ctDNA检测和影像学检查诊断癌性脑膜炎的敏感性。
结果：继发于肺癌的患者最常见(26/35, 74%)，随后为继发于胃癌2例(2/35, 6%)，继发于乳腺癌2例(2/35, 6%)，继发于前列腺癌1例(1/35, 3%)，继发于腮腺癌1例(1/35, 3%)，淋巴瘤1例(1/35, 3%)，未明确原发肿瘤2例(2/35, 6%)。25份(25/35；71%)脑脊液样本脑脊液细胞学检查呈阳性而35份(35/35；100%)脑脊液样本均检出ctDNA且NGS检测出癌症相关基因突变。35例癌性脑膜炎患者均行颅脑增强MRI和/或颅脑增强CT扫描，22例NM患者神经影像学表现(22/35；63%)与典型NM患者的影像学表现一致。与脑脊液细胞学检查和脑脊液ctDNA相比，神经影像学的敏感性分别为88%(95%可信区间[95%CI]，75-100)((P=22/25)和63%(95%CI，47-79)(P=22/35)。与脑脊液ctDNA相比，脑脊液细胞学检查的敏感性为71%(95%CI，56-86)(P=25/35)。
结论：脑脊液ctDNA检查的敏感性高于脑脊液细胞学检查和神经影像学检查，100%的NM患者在脑脊液中提取到ctDNA并检测到肿瘤相关基因突变。利用脑脊液ctDNA作为液体活检技术，对NM的诊断很有帮助，尤其是对CSF细胞学检查和/或神经影像学检查结果持续阴性的病例。
第二部分应用二代测序技术检测癌性脑膜炎患者CSFctDNA中的基因突变
目的：本研究的目的是分析癌性脑膜炎患者CSFctDNA中的癌症相关基因突变和拷贝数变异及原发恶性肿瘤细胞发生脑膜转移潜在的可能机制。
方法：将来自58名继发于不同类型癌症的癌性脑膜炎患者的62份脑脊液样本进行ctDNA的提取及二代测序分析。利用DAVID(Database for Annotation, Visualization and Integrated Discovery)软件对突变基因进行生物信息分析。
结果：本研究共纳入来自58名癌性脑膜炎患者的62份脑脊液样本的二代测序结果。男性27例(46.6%)，女性31例(53.4%)。继发于肺癌的患者最常见，共42例(72.4%)，继发于胃癌4例(6.9%)，继发于乳腺癌3例(5.2%)，未明确原发肿瘤3例(5.2%)，继发于直肠癌2例(3.4%)，继发于前列腺癌1例(1.7%)，继发于腮腺癌1例(1.7%)，继发于淋巴瘤1例(1.7%)，继发于胶质母细胞瘤1例(1.7%)。来源于58名NM患者的62份CSF中，30份(48.4%)脑脊液样本来自28名接受鞘内化疗和系统性治疗(全身放疗和/或化疗和/或分子靶向治疗)的NM患者；11份(17.7%)脑脊液样本来自11名接受鞘内化疗未接受系统性治疗的NM患者；12份(19.4%)脑脊液样本来自12名接受系统治疗未接受鞘内化疗的NM患者。其余9份脑脊液样本来自9名未接受任何抗癌治疗的NM患者。62份脑脊液标本均提取出来ctDNA并进行二代测序分析，所有的CSFctDNA样本均找到癌症相关基因突变。最常见的突变基因为TP53(54/62, 87.10%),其次依次为EGFR(44/62, 70.97%),PTEN(39/62, 62.90%),CDKN2A(32/62, 51.61%),APC(27/62, 43.55%),TET2(27/62, 43.55%),GNAQ(18/62, 29.03%),NOTCH1(17/62, 27.42%),VHL(17/62, 27.42%),FLT3(16/62, 25.81%),PTCH1(15/62, 24.19%),BRCA2(13/62, 20.97%),KDR(10/62, 16.13%),KIT(9/62, 14.52%),MLH1(9/62, 14.52%),ATM(8/62, 12.90%),CBL(8/62, 12.90%),和DNMT3A(7/62, 11.29%)。利用GO(Gene Ontology)功能注释和KEGG(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomics)通路富集分析，KEGG通路富集分析结果显示高频突变基因主要富集到了PI3K-Akt信号通路。NM患者脑脊液ctDNA样本中也了大量的拷贝数变异(copy number variation, CNV)，最常见的CNV为CDKN2A拷贝数缺失。接受鞘内化疗和系统治疗组的脑脊液样本独特突变基因最多，GO分析结果富集到了ERK1/2信号通路。
结论：本研究在所有脑脊液ctDNA样本中均发现了癌症相关基因突变，这些突变基因可能通过PI3K-Akt信号途径影响脑膜转移。
第三部分EGFRTKI治疗对CSFEGFR阳性的肺癌相关癌性脑膜炎患者的临床疗效及预后意义
目的：本研究目的是评价EGFRTKI治疗对CSFEGFR阳性的肺癌相关癌性脑膜炎患者的临床疗效及预后意义。
方法：我们回顾性分析了2014年10月至2020年2月在河北医科大学第二医院确诊的44例CSFEGFR突变阳性的肺癌相关癌性脑膜炎患者的病历资料，并进行随访观察。
结果：44例CSFEGFR阳性的肺癌相关癌性脑膜炎患者中，17例(38.6%)为男性，27例(61.4%)为女性。年龄跨度自32岁至74岁，平均数±标准差为57±9岁。所有患者均经脑脊液细胞学检查中发现肿瘤细胞确诊为癌性脑膜炎。27例(61.4%)ECOG体力状况评分(PS)≥3。确诊肺癌到确诊癌性脑膜炎的时间中位数为14.0个月(0-87.3个月)。以中枢神经系统症状首发的患者为11例(25.0%)。CSFctDNA浓度中位数为3.1ng/ul(0.144~30.6ng/ul)。NM确诊后接受EGFRTKI治疗的患者临床缓解率高于未接受EGFRTKI治疗的患者(73.3%vs.21.4%，P=0.001)。NM确诊后开始EGFRTKI治疗，加量原EGFRTKI治疗及更换另一种EGFRTKI治疗的患者临床缓解率高于不使用EGFRTKI治疗和继续原EGFRTKI治疗患者的临床缓解率(77.8%vs.23.5%，P＜0.001)。NM确诊后，接受奥希替尼治疗和未接受奥希替尼治疗患者的临床缓解率分别为75.0%和41.7%，差异有统计学意义(P=0.026)。44例CSFEGFR阳性的肺癌相关NM患者确诊后的中位生存时间(overall survival，OS)为16.0个月(95%CI,2.0–30.0个月)。ECOGPS为1-2的患者中位OS长于ECOGPS为3-4的患者(32.6vs.10.6个月，P＜0.001)。NM确诊前使用EGFRTKI治疗的NM患者的中位OS长于NM确诊前未使用EGFRTKI治疗的NM患者(32.6vs.12.8个月,P=0.032)。NM确诊后使用EGFRTKI治疗的NM患者的中位OS长于NM确诊后未使用EGFRTKI治疗的NM患者(31.4vs.5.4个月,P＜0.001)。NM确诊后开始EGFRTKI治疗，加量原EGFRTKI治疗及更换另一种EGFRTKI治疗的患者中位OS长于不使用EGFRTKI治疗和继续原EGFRTKI治疗的患者(29.6vs.8.9个月,P=0.001)。NM确诊后，接受奥希替尼治疗的患者中位OS长于未接受奥希替尼治疗的患者(32.6vs.11.1个月,P=0.004)。Kaplan-Meier单因素结果分析显示ECOG评分、癌性脑膜炎诊断前后是否应用EGFRTKI治疗、癌性脑膜炎诊断后EGFRTKI的选择及癌性脑膜炎诊断后是否应用奥希替尼治疗与患者的预后相关。多因素分析表明，在继发于肺癌且CSFEGFR阳性的NM患者中，NM确诊后开始EGFRTKI治疗和加量原EGFRTKI治疗及更换另一种EGFRTKI治疗是延长生存期的独立预测因素。
结论：
1.CSFEGFR阳性的肺癌相关NM患者确诊后，与未接受EGFRTKI治疗的患者相比，接受EGFRTKI治疗的患者临床缓解率更高，中位生存时间更长。
2.CSFEGFR阳性的肺癌相关NM患者确诊后，与不使用EGFRTKI治疗和继续原EGFRTKI治疗的患者相比，开始EGFRTKI治疗，加量原EGFRTKI治疗及更换另一种EGFRTKI治疗的患者临床缓解率更高，中位生存时间更长。
3.CSFEGFR阳性的肺癌相关NM患者确诊后，与未接受奥希替尼治疗的患者相比，接受奥希替尼治疗的患者临床缓解率更高，中位生存时间更长。
4.开始EGFRTKI治疗，加量原EGFRTKI治疗及更换另一种EGFRTKI治疗是延长生存期的独立预测因素。