抗生素的广泛应用和滥用的现象使得全球范围内都出现了不同程度的细菌耐药现象。同时在过去二十年中,新的药物或先导化合物的研究发现速率大大降低。抗菌药物的短缺已成为人们面临的日益严峻的挑战。群体感应是细菌菌体之间交流的过程。群体感应进程中化学信号分子能够直接或间接的影响菌落毒素产生、蛋白酶活性或是细菌耐药性。阻断这些菌体间的相互联系可以有效地降低细菌的的毒性和耐药性。本课题综合之前溴代呋喃酮化合物和芳基取代呋喃酮化合物的研究结果,将溴代呋喃酮化合物芳香基取代,以探究不同的取代基对其群体感应抑制活性的影响。同时确定内酯环转化为内酰胺环后群体感应抑制活性的变化。由此便设计了芳基呋喃酮化合物7和溴代吡咯烷酮化合物9两系列化合物,以此探究苯环上取代基不同位置对化合物抑绿脓菌素和蛋白水解酶的影响。通过这两系列化合物活性的测定,我们找到优选的修饰结构以合成芳基吡咯烷酮化合物。最终的活性结果如下:对于芳基呋喃酮化合物:此类化合物均对革兰氏阳性菌如枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌和革兰氏阴性菌如大肠杆菌和铜绿假单胞菌的生长繁殖没有抑制作用,不会给细菌的生长带来选择压力;部分化合物如7a和7g是比较强效的绿脓菌素抑制剂,在这两个化合物的作用下铜绿假单胞菌绿脓菌素表达量为空白对照的38.31±1.99%和33.57±3.45%;所有化合物都表现出良好的蛋白水解酶抑制活性,其中化合物7a、7f和7g的蛋白水解酶抑制活性最佳。综合绿脓菌素抑制和蛋白水解酶抑制活性可以推断苯环上的邻位取代和间位取代化合物可以提高化合物的群体感应抑制效果,甲氧基、甲基和氟原子都是活性较好的取代基团。此外值得注意的是对位取代芳环各项群体感应抑制活性均较差,推测是由于化合物结构大小超出了蛋白质空腔的大小。对于溴代吡咯烷酮化合物:首先此类化合物对革兰氏阳性菌如枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌具有不错的抑菌活性,抑菌活性与环丙沙星相当。但是这些化合物对革兰氏阴性菌如大肠杆菌和铜绿假单胞菌无抗菌作用,不会对铜绿假单胞菌的生长产生抑制作用;虽然此类化合物对铜绿假单胞菌绿脓菌素表达有一定的抑制作用,但遗憾的是无一化合物是强效抑制剂,活性最好的化合物9d可以抑制65.64%绿脓菌素的表达;此类化合物对铜绿假单胞菌蛋白水解酶的活性都具有中等的抑制活性(蛋白水解酶活性均为空白对照的40%左右)。此外N原子上的取代基中活性较好的的取代基团是正己基、苄基和四氢糠基。推测这些基团的大小与蛋白质空腔的体积相适应,且疏水相互作用增大了化合物与靶点的亲和力。芳基吡咯烷酮类化合物是本课题中合成的最具群体感应抑制潜力的一系列化合物通过生物活性测定结果我们可知:此类化合物均对革兰氏阳性菌如枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌和革兰氏阴性菌如大肠杆菌及铜绿假单胞菌的生长繁殖没有抑制作用,不会给细菌的生长带来选择压力,具有开发成群体感应抑制剂的理论基础;邻位取代苯环的吡咯烷酮化合物对铜绿假单胞菌绿脓菌素的抑制和蛋白水解酶活性的抑制明显好于间位取代和对位取代化合物,我们推测这是因为邻位取代化合物分子大小更适合靶点蛋白的空腔结构;相比于之前报道的芳基吡咯烷酮化合物此类化合物对铜绿假单胞菌生物膜的抑制程度较低,我们推测这也与革兰氏阴性菌复杂的细胞壁有关,之前报道的抑制剂采用测试菌种为粪肠球菌(一种革兰氏阳性菌),我们推测铜绿假单胞菌的细胞壁可以阻挡过多的此类化合物渗透入细胞内;化合物10a是此类化合物中群体感应抑制活性最好的化合物,其与抗生素联用时效果显著,可以在10μM浓度下提高克拉霉素和环丙沙星抑菌率一倍以上,相信这一化合物可以为以后群体感应抑制剂的研发提供很好的指导。综上所述,我们首次成功地设计合成了芳基呋喃酮类、溴代吡咯烷酮类和芳基吡咯烷酮类三系列化合物共29个新型群体感应抑制化合物。通过最低抑菌浓度测定、生长抑制实验、绿脓菌素表达实验、蛋白水解酶活性测定、生物膜抑制测定和与传统抗生素联用实验,我们发现芳基吡咯烷酮化合物表现出优异的群体感应抑制活性。因而我们认为(Z)-1-苄基-5-(3-甲基苄烯)-4-(3-甲苯基)-1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮(10a)可作为新型群体感应抑制剂的先导结构进行深入研究。