目的：　　 氯胺酮(ketamine）于1962年合成，由苯环己哌啶类(N-1-phenycyclohexy-piperidine，PCP)派生而来，为临床常用的一种静脉全麻药，具有“分离性麻醉”的特性。氯胺酮是非竞争性N-甲基-D-天门冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受体拮抗剂，作用机制复杂，涉及NMDA受体、阿片类受体、单胺类受体、毒蕈碱受体和电压依赖性钙通道受体等，作用包括中枢兴奋、中枢抑制、镇痛、抗焦虑、麻醉和致幻。氯胺酮可选择性抑制丘脑内侧核，阻滞脊髓网状结构束的上行传导，兴奋边缘系统，对中枢神经系统造成广泛而显著的影响。由于能产生强烈致欣快作用，氯胺酮以一种新型毒品的态势在全球大肆蔓延，俗称“K粉”，其滥用的历史可以追溯至1971年，上世纪90年代传入我国并开始出现滥用，流行发展呈蔓延态，滥用人群庞大，已成为我国最常被滥用的新型毒品之一。2001年6月及2004年7月，氯胺酮分别被纳入第二类、第一类精神类药品进行管理。氯胺酮急性作用对神经系统的毒性作用在国内外均有报道，而氯胺酮长期作用对神经系统毒性作用的研究尚少，多次使用氯胺酮所产生神经系统损伤的程度有待进一步研究，机制尚需通过相关实验进行探索。　　 哺乳动物中枢神经系统海马区是最早被证实在学习记忆过程中起关键作用的中枢结构。大量的研究显示，毁损整个海马或海马内特殊的神经通道，均可导致学习记忆的障碍，同时有空间定位能力下降。　　 本实验通过建立C57BL/6小鼠氯胺酮长期滥用模型，采用Western blot、免疫组化、行为学测试等方法，观察氯胺酮长期滥用后小鼠学习记忆能力的变化，海马区的形态学变化，海马区凋亡相关蛋白caspase-3、突触相关蛋白synaptophysin及PSD-95等指标的表达变化。研究氯胺酮长期滥用对小鼠海马区神经细胞凋亡及突触功能蛋白的影响，分析氯胺酮长期滥用后小鼠行为学改变的可能机制，为临床上对氯胺酮成瘾的防治，以及法医学实践中氯胺酮长期滥用的鉴定提供有益的指标及方法。　　 材料与方法：　　 选取2月龄C57BL/6小鼠40只，雄性，随机分为两组，分别为:对照组（生理盐水）、氯胺酮滥用组（30mg/kg氯胺酮），每组20只。生理盐水组及30mg/kg氯胺酮组每日同一时间腹腔注射给药，给药时间为三个月。行为学测试（Morris水迷宫）结束后第一天，脱颈椎处死小鼠，取小鼠左半脑经多聚甲醛固定后石蜡包埋用于免疫组化染色，取小鼠右半脑海马-80℃保存用于Western blot检测。　　 结果：　　 本实验通过对2月龄C57BL/6小鼠连续三个月腹腔注射氯胺酮，建立氯胺酮长期滥用模型，通过对所取小鼠左半脑石蜡包埋后连续切片并进行免疫组织化学染色发现海马区神经细胞形态学发生了一系列改变。对照组小鼠海马神经元排列规则、紧密，形态完整，核仁清晰;滥用组小鼠海马神经元排列尚规则，核仁尚清晰，有处可见胞核深染、固缩。caspase-3在海马神经元中弥漫性表达，阳性物质主要分布于细胞浆中，滥用组海马神经元凋亡相关蛋白caspase-3表达增加。synaptophysin在对照组海马神经元突起弥漫表达，滥用组海马神经元突起弥漫强烈表达。PSD-95在对照组海马神经元胞质及突起中弥漫表达，滥用组海马神经元胞质及突起中表达较对照组减弱。　　 Western blot结果显示caspase-3、synaptophysin及PSD-95在对照组和滥用组小鼠海马神经细胞中均有表达，且滥用组与对照组相比表达发生变化。与对照组相比，滥用组海马区caspase-3活性片段及synaptophysin表达均增强，PSD-95表达减弱。　　 行为学测试（水迷宫）数据显示，与对照组小鼠相比，滥用组小鼠潜伏期更长，运动总路程亦更长。　　 结论：　　 1、氯胺酮长期滥用对小鼠学习记忆能力具有明显的损害作用。　　 2、氯胺酮长期滥用致小鼠脑海马区凋亡相关蛋白caspase-3表达增加、突触相关蛋白synaptophysin表达增强、PSD-95表达减弱，这种变化可能是小鼠学习记忆能力损害的物质基础。