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【研究背景与目的】 血小板抵抗的发生率较高,目前考虑影响因素主要包括基因多态性、患者自身的基础疾病(包括糖尿病、动脉粥样硬化)和合并药物的影响等。在脑梗死的二级预防中,抗血小板药物合并服用他汀类药物是常用的固定搭配,而抗血小板药物中的氯吡格雷因疗效佳,所以在临床上广泛使用,在临床上,有部分患者即使在规律服用常规剂量的氯吡格雷和他汀类药物的过程中仍再次出现心脑血管事件,有研究指出这可能是他汀类药物影响了氯吡格雷的代谢,从而出现氯吡格雷抵抗(clopidogrel resistance,CR)现象,目前国内外对这种解释尚存在争议。我们既往研究发现CR存在动态变化,同时针对既往研究设计中存在观察时间短、他汀剂量低、未排除初始静态下的CR等不足,本研究将排除初始存在CR的患者,服用强化剂量的他汀,动态观察脑梗死二级预防中的患者服用氯吡格雷联合强化剂量的阿托伐他汀或瑞舒伐他汀后血小板聚集力的变化,分析脑梗死患者中氯吡格雷抵抗的动态变化及与基因多态性的相关性。 【方法】 选取2015年3月~2016年8月期间在我院神经内科门诊治疗的脑梗死二级预防的患者,先予抽血测血小板聚集率,再服用1周的氯吡格雷75mg/d,然后再次检测血小板聚集率,将选取未发生CR的患者130例,随机分为阿托伐他汀组和瑞舒伐他汀组,两组均服用强化剂量的他汀(阿托伐他汀40mg/d,瑞舒伐他汀20mg/d),随访6个月,最终完成随访观察的患者有98例,其中阿托伐他汀组51例、瑞舒伐他汀组47例。所有患者分别于服用氯吡格雷前(访视0)、服用氯吡格雷1周后(访视1)、加用他汀1月后(访视2)、加用他汀3月后(访视3)、加用他汀6月后(访视4)进行空腹抽血,患者血小板聚集率的测定均用PL-11多参数血小板分析仪,同时检测血糖、血脂、肝酶、肌酶等相关指标,观察6个月内的主要心脑血管等不良事件,通过各个访视点测得的血小板聚集率,筛选两组新出现的氯吡格雷抵抗为DCR组(动态氯吡格雷抵抗,dynamic CR,DCR),剩余不抵抗者为CNCR组(持续无氯吡格雷抵抗,continuous NCR,CNCR),同时在访视2及访视4时间点使用流式细胞仪检测患者的血小板反应指数(Platelet Reactivity Index,PRI),以进一步验证PL-11多参数血小板分析仪检测血小板聚集率的准确性。采用PCR重测序检测方法,分析CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4基因多态性与氯吡格雷动态抵抗的相关性,探讨CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4基因多态性与CR发生率的关系。 【结果】 1.瑞舒伐他汀组与阿托伐他汀组患者的年龄、性别、危险因素及合并用药情况以及各访视点的生化指标等比较均无统计学差异(P>0.05),两组患者CYP3A4基因型分布比较无统计学差异(P>0.05)。两组患者未服用氯吡格雷前(访视0)的血小板聚集率均较高(45.92±12.85与46.14±12.30),对比无差异(P>0.05);服用氯吡格雷1周后(访视1)以及服用强化剂量的他汀后,两组患者在1月后(访视2)、3月后(访视3)、6个月后(访视4)的血小板聚集率均下降,两组各个访视点同期对比差异无统计学意义(均为 P>0.05)。两组患者的访视0的血小板反应指数较高(78.07±9.21与77.39±9.41),服用氯吡格雷及他汀1个月后,两组的血小板反应指数较访视0明显降低(P<0.05),服用氯吡格雷及他汀6个月后,两组两组的血小板反应指数进一步降低,两组同期比较差异无统计学意义为(均为P>0.05)。 2.在6个月的观察中,两组共出现22例DCR(瑞舒伐他汀组有9例,阿托伐他汀组有13例,两组新出现氯吡格雷抵抗率对比无差异,P>0.05)。 3.DCR组中的糖尿病、血糖浓度、服用钙离子拮抗剂的患者比例高于CNCR组,差异有统计学意义(P<0.05,表4)。 4.DCR组中携带CYP2C9*3等位基因A、CYP2C19*2等位基因A的比例高于CNCR组,差异有统计学意义(P<0.05)。两组比较,CYP2C19*3等位基因A分布比较无统计学差异(P>0.05),两组均未发现CYP2C9*2与CYP3A4*3等位基因突变。 【结论】 1.服用强化剂量的阿托伐他汀或瑞舒伐他汀不会影响氯吡格雷的抗血小板聚集功能。 2.动态氯吡格雷抵抗的出现与糖尿病、血糖浓度、服用钙离子拮抗剂有关。 3.携带CYP2C9*3 A、CYP2C19*2 A缺陷等位基因的患者更容易出现动态氯吡格雷抵抗现象。