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乳腺癌是严重威胁女性生命健康重要疾病,也是造成患者死亡的重要原因。原发乳腺癌早期症状通常不明显,并且乳腺癌转移往往发生在原发肿瘤被确诊之前,还可能发生在肿瘤治疗过程中甚至在治疗后数年出现复发。因此,乳腺癌及其转移的早期诊断和精准治疗已成为医药研究领域一项亟待攻克的难题。一方面,影像学检查是乳腺癌的早期诊断和个体化治疗方案选择的重要依据,而现阶段临床上应用较为广泛的影像学检查技术,主要包括超声(US)显像、磁共振(MR)成像、CT成像、光学成像和核素显像等,都有其固有局限性。另一方面,乳腺癌的传统治疗手段如手术切除、化疗和放疗,存在切除不完全、创伤性大和全身毒副作用明显等缺点。特别是一些转移性乳腺癌,其体积微小、位置隐匿,通过传统手术治疗很难被彻底清除。因此,本文针对乳腺癌及转移性乳腺癌的诊断和治疗,聚焦集乳腺癌显像和治疗为一体的纳米级诊疗制剂,目的是探寻一种实时、有效的诊疗策略,更完整地获取乳腺癌及其转移的分子影像学信息,同时更全面、更精准地抑制和消除癌灶。主要研究内容和结论包括如下:(1)第一部分研究主要针对乳腺癌的光声/磁共振双模态成像与光热/化疗联合治疗,以羧基修饰的单甲氧基聚乙二醇化聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA-mPEG-COOH)为载体,利用双乳化法装载超顺磁性氧化铁(SPIO)纳米粒子、全氟正己烷(PFH)和紫杉醇(PTX),同时利用碳二亚胺法将单克隆抗体Herceptin(HER)修饰于载体表面,成功构建了一种具有近红外(NIR)激光可控性和乳腺癌HER2靶向性的药物递送纳米诊疗制剂(PFH-PTX@PLGA/SPIO-HER NPs)。制备的纳米制剂大小均一、形态稳定;HER修饰于球形纳米制剂表面,使纳米制剂具有显著的HER2靶向性,可促进纳米制剂在肿瘤内的堆积;纳米制剂中的SPIO可作为一种效果优异的光声(PA)显像剂,用于引导后续的乳腺癌治疗;在NIR激光辐照下,SPIO还具有良好的光热转化效率,用于乳腺癌的光热消融;NIR激光诱导的光热效应可进一步促进纳米制剂中的相变材料PFH发生光致相变(ODV),从而产生大量PFH微气泡,实现US增强显像;PFH的ODV过程还可有效触发化疗药物PTX从纳米制剂中的释放,实现光响应性药物控释,显著降低化疗的全身副作用。本部分研究结果表明,该光响应性靶向载药纳米诊疗剂(PFH-PTX@PLGA/SPIO-HER NPs)能够实现PA/US双模态成像引导下的乳腺癌光热与化疗联合治疗,大大提高了乳腺癌的治疗效果。(2)在第一部分研究的基础上,第二部分针对转移性乳腺癌的光声/磁共振双模态成像与光热/免疫治疗进行进一步地研究。以单甲氧基聚乙二醇化聚乳酸-羟基乙酸-聚赖氨酸(mPEG-PLGA-PLL)三嵌段共聚物为载体,利用双乳化法装载SPIO和免疫佐剂CpG ODNs,成功合成了一种具有磁响应性和免疫刺激性的纳米诊疗制剂(MINPs)。在外部磁场作用下,MINPs显示出良好的磁靶向能力,可促进MINPs中SPIO和CpG ODNs在乳腺癌中的积累,有助于提高后续成像和治疗效果;MINPs还具有优异的PA和MRI成像效果,实现了活体层面的PA/MRI双模态成像;在NIR激光辐照下,MINPs可有效地光热消融原发肿瘤,使后者暴露肿瘤相关抗原;随后在CpG ODNs的免疫刺激作用下,显著提高树突状细胞(DCs)的抗原呈递功能,并有效刺激CD8+T淋巴细胞活化,从而激活机体抗肿瘤免疫反应,进一步攻击活体内残余的和局部转移的乳腺癌病灶。本部分研究构建了一种基于磁响应性载免疫佐剂纳米诊疗剂(MINPs)的可视化光热触发抗肿瘤免疫效应的光免疫治疗策略,特异性高、易操作、生物相容性好,可视化光热消融原发肿瘤的同时显著抑制转移性癌灶,在乳腺癌及其转移癌灶精准诊断和个体化治疗的应用中显示出巨大潜力。