【摘 要】
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研究目的:滋养细胞功能障碍是复发性流产的发病机理之一,母胎界面中滋养细胞发挥正常功能受多种因素调节,调节机制目前尚未阐明。基于发病机制的研究,是探索全新治疗手段的重要途径和理论基础。本课题通过临床样本分析和细胞功能实验探讨调控滋养细胞功能的分子机制,以期阐明EIF5A1基因在滋养细胞功能调控和复发性流产发病中的作用。研究方法:采用实时荧光定量PCR和蛋白质免疫印记方法检测小样本早孕不明原因复发性流
【基金项目】
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国家自然科学基金（31671567）; 上海市科委医学指引类（中、西医）科技支撑项目（17411972700）
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研究目的:滋养细胞功能障碍是复发性流产的发病机理之一,母胎界面中滋养细胞发挥正常功能受多种因素调节,调节机制目前尚未阐明。基于发病机制的研究,是探索全新治疗手段的重要途径和理论基础。本课题通过临床样本分析和细胞功能实验探讨调控滋养细胞功能的分子机制,以期阐明EIF5A1基因在滋养细胞功能调控和复发性流产发病中的作用。研究方法:采用实时荧光定量PCR和蛋白质免疫印记方法检测小样本早孕不明原因复发性流产和正常妊娠绒毛组织中EIF5A1基因的m RNA和蛋白的表达水平;通过免疫组化和免疫荧光法检测25例早孕不明原因复发性流产和30例正常妊娠绒毛组织中EIF5A1蛋白的表达情况。过表达和敲减EIF5A1基因、利用GC7或位点突变抑制EIF5A1蛋白的羟丁赖氨酸修饰,通过MTS增殖、划痕实验、侵袭实验和绒毛外植体培养研究EIF5A1基因对滋养细胞增殖、迁移和侵袭的影响。采用质谱分析和生物信息学方法寻找EIF5A1基因下游的靶分子和相关信号通路,通过细胞免疫荧光、Western blot、RNA结合蛋白免疫沉淀等分子生物学方法研究EIF5A1基因调控滋养细胞功能的具体机制,进一步采用体外细胞功能实验验证上述调节机制。结果:1.与正常对照组相比,复发性流产绒毛组织细胞滋养层中EIF5A1基因的表达水平显著降低。2.过表达EIF5A1基因促进滋养细胞增殖、迁移和侵袭;敲减EIF5A1基因或GC7阻断它的羟丁赖氨酸修饰则抑制滋养细胞的上述功能;将EIF5A1突变为EIF5A1K50A以阻断羟丁赖氨酸修饰可消除其对增殖、迁移和侵袭的调控作用。3.羟丁赖氨酸化的EIF5A1蛋白直接结合在ARAF的m RNA上,可能通过调控它的翻译促进ARAF蛋白的表达;EIF5A1通过ARAF介导的FAK/ERK通路的激活促进滋养细胞迁移和侵袭。4.ARAF蛋白在早孕不明原因复发性流产绒毛组织细胞滋养层中的表达下降,并且它的表达水平与EIF5A1的表达水平呈正相关。结论:EIF5A1基因通过ARAF介导的FAK/ERK信号通路的激活促进滋养细胞迁移和侵袭;低水平的EIF5A1和ARAF可能与早孕不明原因复发性流产的发病相关。
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