肿瘤辐射敏感性是放射生物学的核心研究问题,开展相关研究具有重要的科学理论价值和临床实用价值。本文以人类肿瘤辐射敏感性为主要研究内容,开展了以下3个部分的工作:1.构建肿瘤辐射敏感数据。结构化数据资源的缺乏限制了计算生物学方法在辐射生物学领域中的应用,为了填补这一空缺,本文通过对文献资源的整理,收集了与肿瘤辐射敏感性相关的多种调控因子,包括:395种编码基因、119种非编码RNA以及306种药物分子;并通过对所收集数据的详细注释,构建了人类肿瘤辐射敏感数据库,dbCRSR(http://bioinfo.ahu.edu.cn:8080/dbCRSR/)。2.筛选肿瘤辐射敏感性潜在调控因子。基于dbCRSR所收录的数据,并在系统生物学相关理论的提示下,开展了:(1)潜在辐射敏感调控基因的筛选研究。以结直肠癌为研究对象,基于已报道的辐射敏感调控基因以及相关公共数据,通过整合蛋白质相互作用关系和基因共表达关系,筛选出4个结直肠癌辐射敏感潜在调控基因,并从细胞、动物水平证实了 CDC20的辐射敏感调控能力;(2)多靶点辐射增敏药物的筛选研究。在多重药理学理念的指导下,基于Drugbank数据库中药物-靶基因的调控关系,构建了含有1067种药物、167种辐射敏感基因的药物-靶基因调控网络,筛选出多靶点药物Brigtinib,并初步证实该药物在A549、Hela、HCT116等细胞系中的辐射增敏作用;(3)多靶点辐射增敏miRNAs的筛选研究。鉴于miRNAs对多个靶基因的调控能力,本文结合miRTarBase中miRNA-靶基因互作关系,构建了 miRNAs-辐射敏感基因调控网络,筛选出多个多靶点miRNAs,并初步探讨了其作为多靶点辐射增敏剂的应用前景。3.筛选放疗敏感标志物。开展辐射敏感标志物的筛选研究,有望识别出放疗受益人群,进而提升放疗疗效并避免相关毒副作用。鉴于免疫浸润细胞和可变剪接在肿瘤发生、发展中的重要作用,本文通过对TCGA数据的发掘,开展了以下两部分工作:(1)探究肿瘤免疫浸润水平对放疗预后的预测价值。以7种类型癌症为研究对象,计算了各个样本中免疫细胞的组成;在结合患者的临床信息后发现,免疫浸润水平与多种癌症患者的放疗预后显著相关,并鉴定出活化的记忆T细胞和活化的肥大细胞与放疗患者的总体存活期密切相关;(2)探究可变剪接事件对放疗预后的预测价值。以脑低程度胶质瘤为研究对象,基于SpliceSeq数据库和患者临床信息,在筛选出大量与肿瘤患者放疗预后相关的可变剪接事件后,构建了由多个可变剪接事件组成的具有一定预测能力的辐射敏感标签。以上结果初步确定了肿瘤免疫浸润、可变剪接事件对放疗患者预后的预测能力,提示此类信息有望作为指导放疗决策的临床指标。综上所述,本研究为阐释肿瘤辐射敏感性的调控机制奠定了数据基础,为多靶点辐射增敏剂和放疗标志物的筛选提供了有效的策略,同时也为推进精准放疗的发展提供了重要理论依据。