【摘 要】
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天然三环二萜类化合物具有广泛的生理活性,如抗肿瘤、抗菌、抗炎、抗病毒等活性,是药物发现的重要来源。然而,从植物中提取得到的三环二萜化合物资源有限,纯化困难,不能够完
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天然三环二萜类化合物具有广泛的生理活性,如抗肿瘤、抗菌、抗炎、抗病毒等活性,是药物发现的重要来源。然而,从植物中提取得到的三环二萜化合物资源有限,纯化困难,不能够完全满足生物活性测试所需,限制了它们的后续发展。因此通过化学手段合成足量的结构新颖的三环二萜类似物,并进行广泛的生物活性筛选,获得多种候选化合物,对于新药研发具有重要意义。结肠癌是全球发病率和致死率排名第三的恶性肿瘤。针对结肠癌,我们借鉴化合物CDDO-Me独特的A环结构,在本课题组合成的三环二萜化合物A环构建氰基烯酮结构,通过三轮结构修饰和抗结肠癌活性测试,最终筛选得到具有较好的抗结肠癌活性的化合物B-20,且该化合物靶向BMI-1基因,能够明显下调BMI-1蛋白的表达。该化合物与BMI-1抑制剂PTC-209相比,活性更高,选择性更好。进一步的相关生物活性实验结果表明,化合物B-20能够呈剂量依赖性地下调BMI-1蛋白的表达。同时,化合物B-20能够有效的抑制结肠癌细胞的增殖和迁移,说明化合物B-20具有很好的抗结肠癌效果,具有较好的开发前景。乳腺癌是一种发生在乳腺上皮组织的恶性肿瘤,发病率位居女性恶性肿瘤中的第一位。肿瘤对抗乳腺癌药物的耐药性是导致治疗失败的重要原因,因此研发新型的抗耐药性乳腺癌药物是一种迫切的需求。针对耐药性乳腺癌细胞株MCF-7/ADR,对本课题组构建的三环二萜化合物库进行了筛选,获得了先导化合物Z-8。在先导化合物Z-8的基础上进行了两轮结构优化,最终获得了对乳腺癌耐药细胞株具有较好抑制活性的化合物Z-19,该化合物与先导化合物相比,抗肿瘤活性和选择性均有明显改善。后续相关实验表明,化合物Z-19能够较好的抑制乳腺癌细胞的增殖和迁移,具有较好的开发前景。
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