研究背景肾移植目前作为治疗终末期肾病的最有效手段,临床广泛开展,但随着新型强力免疫抑制剂及广谱抗生素的大量使用,术后深部真菌感染仍是移植物丢失和患者死亡的重要原因之一。其中侵袭性肺部真菌感染(Invasive Pulmonary Fungal Infections, IPFI)占深部真菌感染的首位,其临床表现无特异性,早期诊断困难,易漏诊、误诊,尽管近年来诊断方法和治疗手段已大为进步,IPFI的死亡率仍然居高不下。美国移植相关感染监控网络(TRANSNET)对23个器官移植中心5年8672例肾移植患者的追踪显示：肾移植术后侵袭性真菌感染发病率为23.8%,其中曲霉菌感染患者1年存活率为59%,念珠菌感染患者1年存活率为66%,隐球菌感染患者1年存活率为73%；印度多中心研究报导：肾移植术后侵袭性真菌感染发生率在1.4%～9.4%,其病死率为30%～70%；国内中山医科大学附属一院移植中心报道：肾移植术后侵袭性真菌感染死亡率为39.8%。目前研究表明：引起IPFI的病原菌主要为条件性致病真菌,最常见的是念珠菌及曲霉菌感染。TRANSNET长达5年的监测显示：在实体器官移植术后侵袭性真菌感染患者中,最常见的病原菌是念珠菌(53%),其次是侵袭性曲霉菌属(19%)、隐球菌属(8%)、非侵袭性曲霉菌属(8%)、地方性真菌病(5%)、接合菌属(2%)。国内中山医科大学附属一院移植中心报道：肾移植术后IPFI病原菌构成比例为：白色念珠菌(51.8%)、光滑念珠菌(19.2%)、热带念珠菌(14.5%)、曲霉菌(7.2%)、毛霉菌(2.4%)、新生隐球菌(2.4%)、卡氏肺孢子虫(2.4%)。目前国内对于侵袭性肺部真菌感染的研究多集中于肿瘤病人、ICU病人或呼吸机相关性真菌感染病人,近10年来,肾移植术后IPFI因其高发病率、高死亡率、低临床和实验室确诊率引起越来越多的临床医生关注；肾移植患者病情相对复杂,影响预后的相关因素多,可归因的影响预后的相关因素很难确定。国外对肾移植术后IPFI的临床研究已有多中心的研究报告,但国内相对较少,查阅文献可见少数单中心的报道,但大多集中研究肾移植IPFI的相关危险因素,而相关预后因素的研究鲜见报道,而且目前尚无一种明确的临床评价指标用于临床评估IPFI的病情的进展和判断治疗效果,因此肾移植术后IPFI感染的及时诊断及选择怎样的治疗方案仍是摆在临床医生面前的难题。目的研究肾移植术后患者侵袭性肺部真菌感染(IPFI)的临床特点,探讨影响肾移植术后IPFI预后的相关因素和临床评价指标。方法回顾性分析南方医科大学珠江医院2000年1月至2010年4月肾移植术患者1520例,按入选标准筛选出诊断为IPFI的病例,以死亡病例为病例组,非死亡病例为对照组,分析IPFI的发病率、死亡率、影像学表现、主要病原菌构成比以及各种抗真菌药物的有效性；记录患者感染24小时内最严重时的临床肺部感染评分(clinical pulmonary infection score, CPIS),以及抗真菌治疗5天后的CPIS评分,分析第1天和第5天死亡组和存活组的CPIS评分有无统计差异；用单因素分析和Logistic多因素回归分析统计患者的性别、高龄、感染类型、感染发生时间、免疫抑制方案、是否使用生物制剂、抗真菌治疗5天后体温正常、肾功能不全、空腹血糖高、营养不良、机械通气治疗、免疫球蛋白治疗、抗真菌治疗5天后CPIS较前下降、抗真菌治疗药物方案14项相关因素与患者预后的关系。结果入选病例80例,其中男性54例,女性26例；最小年龄21岁,最大67岁,平均年龄(47.21±10.479)y；肺部真菌感染发生的时间：发生在术后1～3月者47例(58.8%),3～6月者17例(21.2%),6月～1年者3例(3.8%),超过1年者13例(16.2%)。胸部影像学表现：渗出性病变28例(26.42%),空洞性病变1例(0.94%),结节性病变11例(10.38%),团块样病变4例(3.77%),间质性病变42例(39.62%),胸水表现12例(11.32%),实变8例(7.55%)；其中空洞病变1例微生物学证明是曲霉菌感染,结节性病变微生物学证实为曲霉菌感染的为6例,念珠菌感染1例。诊断为卡氏肺孢子菌感染32例(40%),白色假丝酵母菌感染21例(26.25%),曲霉菌感染16例(20%),克柔假丝酵母菌感染5例(6.25%),毛霉菌感染2例(2.5%),光滑酵母菌感染2例(2.5%),热带假丝酵母菌感染1例(1.25%),近平滑假丝酵母菌感染1例(1.25%)。其中40例(50%)为拟诊诊断,28例(35%)为临床诊断,12例(15%)为确诊。有24例(30%)为单纯真菌感染,8例(10%)合并巨细胞病毒感染,33例(41.2%)合并细菌感染,15例(18.8%)为三者混合感染。痰液及BALF培养共分离菌株69株,其中白色念珠菌39株(56.52%),曲霉菌11株(15.94%),克柔念珠菌9株(13.04%),光滑念珠菌4株(5.80%),热带念珠菌3株(4.35%),近平滑念珠菌2株(2.90%),毛霉菌1株(1.45%)。死亡24例(死亡率30%),治愈56例；抗真菌治疗时间最短5天,最长43天,平均抗真菌治疗时间14.81天,有24例患者行机械通气治疗,2人为无创机械通气治疗,22人为有创机械通气治疗,机械通气患者共19例死亡,死亡率79.2%。使用抗真菌药物复方磺胺甲恶唑61例次(50%),有效率72.13%,两性霉素B脂质体15例次(12.29%),有效率66.67%,氟康唑31例次(25.41%),有效率48.39%,米卡芬净12例次(9.84%),有效率25%,伏立康唑7例次(2.46%),有效率85.71%。感染第1天CPIS评分死亡组为(4.04±2.053),存活组为(3.89±1.796),死亡组和存活组无统计学差异(t=0.325,P=0.595)；治疗第5天CPIS评分死亡组为(7.96±2.116),存活组为(1.93±1.971),死亡组显著高于存活组,两组有统计学差异(t=-12.266,P=0.000)。预后单因素分析显示：抗真菌治疗5天后体温正常(x2=5.079,P=0.024)、空腹血糖高(χ2=10.430,P=0.001)、肾功能不全(X2=9.267,P=0.002)、营养不良(χ2=5.612,P=0.018)、感染发生时间(χ2=7.979,P=0.046)、抗真菌治疗5天后CPIS降低(χ2=64.292,P=0.000)、机械通气(χ2=5.873,P=0.000)等7个变量具有统计学意义,将其带入Logistic多因素回归分析显示：肾功能不全(P=0.033,OR=18.096)、机械通气(P=0.001,OR=130.7)、抗真菌治疗第5天CPIS降低(P=0.033,OR=0.011)是影响肾移植术后IPFI患者死亡率的独立预后因素,其中治疗第5天CPIS降低是保护性因素。结论1.肾移植术后IPFI感染死亡率高,预后差,该研究中IPFI的发病率为5.3%,感染后的死亡率为30%,感染前三位的病原菌分别为卡氏肺孢子菌(40%)、白色假丝酵母菌(26.25%)、曲霉菌(20%)；2.肾移植术后IPFI感染影像学表现复杂多样,特异性不高；3.对于IPFI患者的治疗,病情复杂患者,特别是有基础疾病老年人如有条件应适时选择伏立康唑、两性霉素B脂质体等新型抗真菌药,以免错过治疗时机,伏立康唑在本研究中表现了较好的疗效与较低的副作用;4.CPIS作为一种临床评分标准,适用于肾移植术后侵袭性肺部真菌感染的预后判断；5.患者在感染的早期出现肾功能不全、呼吸衰竭提示预后差,应早期经验性、抢先性应用抗真菌药物,以及尽早行肾脏替代治疗,并根据第5天CPIS评分调整治疗方案,对改善肾移植术IPFI预后有重要价值。