紫杉醇(paclitaxel，商品名Taxol)，是从红豆杉属植物中提取出来的一种具有高效抗肿瘤活性的天然物质。它是一种新型的微管稳定剂，具有独特抗癌活性。自1992年12月美国FDA批准紫杉醇用于治疗晚期卵巢癌以来，其在临床上的应用范围逐渐扩展，并从二线药物变成一线用药，可以说是目前最好的抗癌药物之一。 紫杉醇是一种天然的三环二萜物质，有一个庞大繁杂的环状结构及众多的疏水性取代基，因而在水中的溶解性很差。临床应用的主要是紫杉醇注射液，即由乳浮EL(Cremophor EL，含聚氧乙烯蓖麻油)/无水乙醇(50：50)制成的无色黏稠状浓溶液。这种传统剂型设计的目的是为了改善紫杉醇的水溶性。但大量研究显示聚氧乙烯蓖麻油在体内可促使大量组织胺释放，产生过敏反应，而且还可溶解聚氯乙烯(PVC)输液器中的二乙烯己基邻苯二甲酸盐，带来严重的毒性反应，大大影响紫杉醇的临床安全应用。 基于上述原因，国内外众多科学家对紫杉醇的剂型改造进行了大量研究。本研究设计了一种两亲型嵌段共聚物，其亲水段为聚乙二醇(PEG)，在人体内不会产生毒、副作用，无免疫源性，而疏水段为可生物降解的聚L-谷氨酸γ-苄酯(PBLG)，其降解产物为内源性物质谷氨酸，在体内不易产生蓄积和毒副作用，因此利用两组分形成的嵌段共聚物(PEG-PBLG)具亲水和疏水性为一体，在水溶液中可自组装形成球形核一壳结构的纳米胶束系统，其中疏水嵌段构成内核并作为微药库通过化学键合或物理包埋的方式结合紫杉醇，极大地增加紫杉醇的水溶性，同时躲避体内免疫系统的层层监视，延长药物在血液循环中的时间。围绕上述研究目的，本文主要探讨了以下几方面的内容。 (1)聚乙二醇-聚谷氨酸苄酯(PEG-PBLG)嵌段共聚物的合成以单甲氧端基聚乙二醇(MePEG)和L-谷氨酸为原料，合成了一系列组成的PEG-PBLG嵌段共聚物，利用IR、<'1>H-NMR对聚合物的结构进行了表征。结果表明，经阴离子聚合可以生成PEG-PBLG嵌段共聚物，其中PBLG嵌段的优势构象为α螺旋构象。 (2)紫杉醇/PEG-PBLG胶束的自组装用超微透析法制备了紫杉醇/PEG-PBLG自组装纳米胶束系统，通过紫外和高效液相色谱(HPLC)验证了胶束对药物的包埋作用，通过HPLC测定了胶束的载药量和包封率。发现PEG-PBLG胶束的载药量与载体的嵌段比有很大关系，疏水嵌段过大会引起胶束不稳定，载药量下降；载药量随投药量的增加而增加，但包封降低。 (3)纳米胶束的粒径及分布通过动态光散射(DLS)测定了纳米胶束的粒径及分布。结果表明，载体聚合物的疏水嵌段比例愈高，胶束粒径愈大；制备溶剂组成随DMF所占比例的降低，胶束粒径有先升后降的趋势；聚合物浓度愈大，胶束粒径愈大；胶束粒径受紫杉醇投药量的影响不显著。 (4)紫杉醇/PEG-PBLG胶束的体外释放采用紫外分光光度法测定释药介质中紫杉醇的含量，观察紫杉醇/PEG-PBLG胶束的体外释放特性。发现紫杉醇/PEG-PBLG胶束具有缓释作用，释药介质的pH对药物的释放有很大影响，载药量、胶束粒径对释药也有一定的作用。 (5)紫杉醇/PEG-PBLG胶束的细胞毒性试验体外培养HeLa细胞，通过MTT法，发现当紫杉醇浓度高于20μg/ml时，紫杉醇/PEG-PBLG胶束的细胞毒性要低于紫杉醇油剂(JD<0.05)。 (6)紫杉醇/PEG-PBLG胶束的药效试验建立了人肝癌HepG-2细胞裸鼠移植模型，观察了紫杉醇胶束与紫杉醇注射油剂对荷瘤裸鼠的疗效。发现紫杉醇胶束具有与紫杉醇注射油剂类似的抑制肿瘤作用。 综上所述，以PEG-PBLG嵌段共聚物为载体，制备了紫杉醇自组装核壳型纳米胶束系统，该胶束系统具有良好的粒径分布和缓释作用，低毒性和好的抗肿瘤作用，使紫杉醇的用药达到高效、低毒的目的，为紫杉醇的抗肿瘤治疗提供了理论依据和实验基础。