目的:酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)是治疗慢性髓细胞白血病(chronic myeloid leukemia,CML)的一线药物,TKI耐药是影响CML疗效的最主要原因,目前对CML细胞耐药的发生和调控机制仍未能完全认识。鉴于肿瘤细胞中普遍存在活跃的糖酵解现象,本研究拟从CML细胞糖代谢角度探寻TKI耐药的机制,为克服耐药提供新的潜在靶点。方法:(1)本研究首先比较了TKI敏感及耐药的CML患者骨髓单个核细胞中PFKFB3表达水平的差异;(2)以TKI敏感的K562细胞和TKI耐药的K562IR、K562IDR细胞株为模型,检测其PFKFB3表达差异,再分别从基因水平沉默PFKFB3、蛋白水平抑制PFKFB3酶,观察细胞增殖的变化,同时比较耐药细胞株对TKI的敏感性变化;(3)建立了同种异体移植CML小鼠模型和异种移植小鼠模型,观察PFKFB3抑制剂的体内作用。结果:(1)TKI耐药CML患者骨髓单个核细胞中PFKFB3表达明显高于TKI敏感患者(P<0.001);(2)TKI耐药的K562IR、K562IDR细胞PFKFB3表达比K562高,沉默PFKFB3后K562、K562IR、K562IDR三株细胞的增殖率显著降低,且能使耐药细胞株K562IR、K562IDR对TKI的敏感性恢复。用小分子化合物抑制PFKFB3后CML细胞增殖受抑制、细胞凋亡增加并且对TKI的敏感性增强;(3)在小鼠模型中,PFKFB3抑制剂联合TKI能有效抑制TKI耐药CML细胞的体内增殖,甚至完全清除肿瘤细胞,延长小鼠生存期。结论:本研究从耐TKI的CML细胞糖代谢角度,发现抑制PFKFB3能使耐药CML细胞对TKI的敏感性恢复,有望为临床TKI耐药的CML患者的治疗提供新的思路。