本论文由两个部分组成：第一部分是基于结构的药物设计和优化。对前期计算机虚拟筛选得到的药物先导化合物,通过合理药物设计和化学合成手段得到一系列衍生物,测试其药理活性,并总结构效关系。分别针对RhoA蛋白酶和登革病毒NS2B-NS3蛋白酶这两种靶标,开展小分子抑制剂的设计、合成与药理活性研究。RhoA蛋白酶是Ras超家族中的一员,作为抗癌、神经系统疾病和心脑血管疾病的治疗药物靶标被广泛研究,然而其小分子抑制剂尚无报道。因此,我们探讨了RhoA蛋白酶小分子抑制剂的设计、合成与药理活性研究。在前期计算机虚拟筛选和SPR技术的基础上,我们发现了3个有较好结合活性的化合物(化合物8-10)。结合化合物的结合活性和可合成性,选取了化合物8作为RhoA抑制剂的先导结构进行优化,通过合理药物设计和化学合成手段,进行三轮结构改造,得到41个化合物(8,A1-22,B1-8和C1-10)。通过测试其酶水平活性,发现8个具有较强活性的抑制剂(微摩级)；测试其组织水平活性,最终发现了两个目前活性最强的RhoA小分子抑制剂,值得一提的是我们发现的RhoA抑制剂为第一代RhoA小分子抑制剂。这些研究结果为发展心血管疾病的治疗药物奠定了结构基础。登革病毒是黄病毒属的成员之一,具有极强的感染性,在全世界超过100个国家流行,但目前尚无有效的治疗药物和疫苗报道。登革病毒NS2B-NS3蛋白酶是一个新型的、至关重要的药物靶标,目前关于它的小分子抑制剂研究仍十分有限。因此,我们研究了登革病毒NS2B-NS3蛋白酶抑制剂的设计、合成与药理活性研究。首先,基于登革病毒NS2B-NS3蛋白酶晶体结构,我们构建了虚拟筛选模型,结合酶抑制活性测试实验,最终发现3个化合物(化合物26-28)有较好的酶抑制活性,我们结合化合物的抑制活性、结构多样性和可合成性,选取化合物26作为登革病毒NS2B-NS3抑制剂的先导结构进行优化,为进一步提高药物活性,通过骨架跃迁得到新的分子骨架,合理设计并合成了两类具有全新分子骨架的化合物。两轮结构改造共合成了36个NS2B-NS3抑制剂(26,D1-14,E1-13和F1-8),分别测试了这些化合物的酶抑制活性和病毒复制子抑制活性,其中17个化合物具有酶抑制活性(微摩级),4个化合物显示较好的治疗指数和抗病毒活性。最终发现了目前最强的NS2B-NS3小分子抑制剂,为发展抗登革病毒药物奠定了结构基础。同时,第二轮结构改造的药物活性较第一轮的有明显提高,证明了从虚拟筛选到骨架跃迁的结构优化方法的有效性。第二部分是两种有机小分子不对称催化反应研究。发展了两种有机小分子不对称催化反应方法,应用这些方法可以快速构建优势骨架分子,为药物筛选研究提供较好的分子库。其一,以各种取代靛红和吲哚为原料,在金鸡纳碱类催化剂的作用下,通过一步傅-克反应,高效制得手性3-吲哚基-3-羟基-2-吲哚酮类优势骨架化合物,产率68-97%,对映选择性为76-91%。其二,在吡咯烷类催化剂的作用下,以烯醛和羰甲基-2-吡啶砜为原料,高对映选择性(89-100%)地制备3-取代-1,5-醛基酯类化合物,以此为中间体,经一勺烩的缩合-还原-内酰胺化串联反应或还原-内酯化串联反应,分别制得取代六元内酰胺和内酯类优势骨架分子。综上所述,通过综合运用计算机虚拟筛选、化学合成和生物测试的方法,针对两种不同药物靶标,我们设计并合成了77个化合物(8,26, A1～22, B1～8, C1～10, D1～14, E1～13和F1-8),最终发现了这两个靶标目前最强的小分子抑制剂。另外,发展了两种高效的有机小分子不对称催化反应方法,快速构建了两类优势分子骨架。这些研究为我们开发新药奠定了基础。