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依托泊苷在临床上是常用的抗肿瘤药,其难溶性于水,口服制剂的生物利用度仅为50％,且个体差异大。自微乳化技术可以解决上述问题,且有人制备了依托泊苷自微乳,但是存在乳化剂比例高、生成的微乳不稳定和微乳会短时间内出现药物析晶等问题。为了解决这些问题,本文研制了依托泊苷固体自微乳制剂。 本文通过处方前研究、油相与乳化剂的配比实验、三元相图实验和星点设计-效应面法,最终确定了依托泊苷自微乳的最优处方为:Capryol90:RH40:HP=15.4:31:53.6(w/w),载药量为25mg·ml-1。选择固体吸附法作为固体自微乳的制备方法,确定了固体吸附材料为Neusilin?US2,其与自微乳液的比值为0.8:1(w/w)。 本文从五个方面考察确定了固体自微乳的关键制备工艺和参数:室温下,将处方量的各组分以200r·min-l的速度磁力搅拌10min,加入处方量的依托泊苷超声溶解即得。之后处方量的Neusilin?US2缓慢加入VP16自微乳液中,边加边搅拌,吸附均匀后封装,即成依托泊苷固体自微乳制剂。 建立了HPLC法测定依托泊苷固体自微乳中依托泊苷的含量,采用C18色谱柱(250 mm×4.6 mm,5μm),以甲醇-水(70:30)为流动相,流速为0.7 mL·min-1,柱温30℃,检测波长:285nm。依托泊苷的保留时间为5.2min左右,在20-100μg·mL-1范围内线性关系良好,相关性系数R2=0.9998,方法便捷有效。 考察了依托泊苷固体自微乳乳化后形成的微乳的理化性质,确定了生成的微乳是O/W型。制备出的VP16固体自微乳乳化后的粒径在18.31±1.41nm,可在乳化后4h内不析出晶体,且与市售VP16软胶囊相比,提高了依托泊苷的溶出速度,其溶出度在15 min之内达到95%以上。 考察了室温(25℃)遮光、光照(4500±500lx)、高温(60℃)及高低温循环(40℃和4℃)这些影响因素对VP16固体自微乳的影响,结果表明各因素对制剂外观性状影响不大,但是药物含量和粒径在高温条件下有不同程度的变化,说明制剂对高温较敏感;进行了VP16固体自微乳的加速试验,结果与0天相比,放置6个月的样品的含量、释放度以及所形成微乳的粒径均无明显变化,说明性质稳定。 本文选取了与其他文献不同的油相和助乳化剂,采用固体吸附法制备了依托泊苷的固体自微乳胶囊,解决了药物的难溶性问题,并且研制的依托泊苷固体自微乳制剂兼有自微乳制剂和固体制剂的优点,且比液体制剂更稳定。