研究背景1、动脉导管未闭的的发病率及发生机制动脉导管未闭(PDA)是早产儿生后早期重要的并发症之一。胎龄越小、出生体重越低越易发生。生后第4天,胎龄30周以上的早产儿有10%动脉导管仍持续开放,而胎龄小于30周的早产儿则可达65%。另有报道,胎龄低于28周的早产儿需药物或手术治疗PDA者约占60-70%。出生体重低于1500g的极低出生体重(VLBW)儿中,30%动脉导管持续开放。而出生体重低于1000g的超低出生体重(ELBW)儿和胎龄小于27周的极早产儿绝大多数在整个新生儿期动脉导管均持续开放,其中60%发生有症状性PDA,需药物或手术治疗。动物实验和临床研究均表明PDA可增加早产儿的死亡率和严重并发症的发生率。因此,对于早产儿,特别是VLBW儿和ELBW儿,绝大部分新生儿专家认为,应积极干预PDA以降低并发症的发生率及婴幼儿死亡率。胎儿期动脉导管持续开放,联结肺动脉与降主动脉。胎儿期动脉导管主要是由低氧和高前列腺素水平来维持开放的,前列腺素主要包括前列腺素E2(PGE2)和前列环素(PGl2)。足月儿生后氧分压明显上升,PGE2、PGI2水平明显下降,导致动脉导管平滑肌细胞收缩,功能性关闭。而高氧诱发动脉导管关闭的重要通路之一即为内皮素通路。高氧可导致由动脉导管产生的血管收缩物质—内皮素1(ET-1)释放。但目前ET-1在动脉导管关闭中的具体作用尚有争议。2、动脉导管未闭的药物治疗早产儿对高氧介导的动脉导管关闭通路不敏感。相对而言,早产儿对于PGE2、NO通路更为敏感。因此,早于1976年就有学者提出应用非选择性环氧化酶抑制剂,抑制前列腺素的产生,来提高早产儿PDA的关闭率。目前,静脉用吲哚美辛已被公认为药物治疗早产儿PDA的经典方案。吲哚美辛可显著降低早产儿肾、肠系膜灌注及脑血流,可导致肾功损伤、少尿等不良反应。近年来,布洛芬作为另一非选择性环氧化酶抑制剂受到越来越多的重视。研究表明,静脉用布洛芬治疗早产儿PDA同样有效,而且少尿、肾功损伤等不良反应较吲哚美辛减少。但对于用药的时间尚存在较大争议。有学者认为ELBW儿预防性应用布洛芬PDA关闭率较高,且副作用无明显增加。另外一些研究则显示预防性应用布洛芬可致肠穿孔等近期并发症增加,且增加了不必要的药物暴露。因此是否应采用预防性应用布洛芬需进一步研究。另外布洛芬静脉制剂价格较贵,且目前国内尚无布洛芬静脉制剂,因此口服布洛芬成为一种可能的替代选择。近年来陆续有关于口服布洛芬治疗早产儿PDA的研究报道,但多数研究局限性较大,存在如样本量较小,非双盲研究,未作到随机化等缺陷,所以目前大多数新生儿专家仍对口服布洛芬持否定态度。目前需要更多的研究来进一步证实口服布洛芬的是否有效、是否安全。3、动脉导管未闭的监测研究表明早产儿动脉导管有较高的自发性关闭率,因此有学者提出过度的干预可能增加不必要的药物暴露率,主张仅给予限制液体等基础治疗,而不给予药物干预。但是鉴于早产儿生后早期合并PDA可明确增加死亡率,因此,我们认为,严格筛选病例,积极寻找预测PDA发生和发展的有效指标,显然是更为稳妥的方法。心脏超声作为PDA诊断的金标准,具有不可替代的优势。多数研究认为左室(LV)径、左房主动脉根部直径比(LA/AO)和动脉导管(DA)直径可作为预测PDA是否需干预的指标。不过,超声诊断自身存在很大的局限性。因心脏超声设备昂贵,且需专门技术人员操作,在国内基层医院很难做到对早产儿PDA的床头超声追踪筛查。因此,将心脏超声作为唯一预测和监测治疗反应的指标,难度较大。临床上迫切需要寻找一些相对简便,且经济安全的指标来作为替代。近年来,有学者致力于研究能够预测动脉导管发生及转归的生物学指标,其中较受关注的有B型钠尿肽(BNP)、氨基末端B型钠尿肽(NT-proBNP)、心房利钠肽(ANP)等,但相应的研究不多,且尚无明确的结论。研究目的1、探讨预防性口服布洛芬治疗早产儿PDA的有效性,及其疗效是否优于常规治疗性口服。2、监测口服布洛芬后早产儿外周血中NT-proBNP、ET-1. PGE2的变化,寻找可用于预测PDA发生及监测治疗反应的生物学指标。研究方法设计前瞻性双盲随机对照试验。2011年7月至12月,山东省立医院新生儿科收治的胎龄小于36周的早产儿,共103人。随机分为三组,预防性治疗组于生后24小时内口服第一剂布洛芬(10mg/kg),各间隔24小时后口服第二、三剂布洛芬(5mg/kg)。常规治疗组于生后第3天行超声检查,证实存在PDA的患儿给予相同剂量的布洛芬口服。安慰剂组自生后24小时始口服等量的5%葡萄糖,间隔时间、疗程与预防性治疗组相同。生后24小时内、第3天,第7天分别行心脏超声检查,并抽外周血查NT-proBNP、ET-1、PGE2水平及肾功、血常规、C反应蛋白,并监测有无不良反应。结果1、三组患儿基本资料无显著性差异(P>0.05),生后24小时内的超声检查指标无显著性差异(P>0.05)；2、预防性治疗组较安慰剂组生后第7天动脉导管关闭率明显增加,有显著性差异(97.14%对78.38%,P<0.05)。但与常规治疗组相比,差异不显著(97.14%与87.10%,P>0.05)。而常规治疗组与安慰剂组间相比关闭率亦明显上升,但统计学上无显著性差异(87.10%对78.38%,P>0.05)。3、三组间不良反应统计学上无差异(P>0.05)。4、动脉导管自发性闭合的早产儿生后24小时内的导管直径明显小于未自发性闭合者,两者间差异明显(0.11±0.06对0.19±0.06,P<0.05)。5、早产儿外周血NT-proBNP水平随日龄增加而下降。生后第3天、第7天预防性治疗组较安慰剂组明显下降,有统计学差异(13.27±8.29对19.41±10.69,9.98±4.14对13.85±7.19,均P<0.05)。6、三组早产儿生后7天内ET-1水平无明显变化,三组间无差异。7、动脉导管自发性闭合的早产儿生后24小时内的ET-1水平低于未能自发性闭合者,两者间差异明显(16.74±6.50对20.65±4.61,P<0.05)。8、早产儿外周血中PGE2水平随日龄增加而下降,但三组间无差异(P>0.05)。结论1、预防性口服布洛芬可提高早产儿PDA的关闭率,且不良反应未增加。2、预防性口服布洛芬与常规治疗性口服布洛芬相比,无明显优势。3、生后24小时内的动脉导管直径可作为预测早产儿PDA发生的指标之一。4、预防性口服布洛芬治疗后NT-proBNP水平明显下降,提示可作为观察早产儿PDA治疗后反应的生物学指标,此为国内外首次报道。5、早产儿生后24小时内的血浆ET-1水平,可作为有前途的预测PDA发生的生物学指标之一。此为国内外首次报道,需进一步研究证实。