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阿片类激动剂暴露常能引起阿片受体的内吞和脱敏，阿片受体的内吞和脱敏是阿片受体自身调节的重要细胞适应性反应。不同阿片类配体会引起不同的受体内吞和脱敏，然而对不同阿片类配体引起不同的受体内吞和脱敏的具体机制，目前还缺乏清楚的认识。在本课题的研究中就发现，δ阿片受体的小分子肽类配体DPDPE和TIPP在抑制腺苷酸环化酶活性的能力上都是具有相同的内在活性的δ阿片受体的完全激动剂，然而，它们对δ阿片受体的内吞和脱敏的过程却存在不同的调节效应，这些不同的调节作用具体表现在：1.DPDPE能诱导δ阿片受体磷酸化，而TIPP对受体磷酸化没有明显作用。2.DPDPE刺激能使细胞质中的β-arrestin1/2转移到细胞膜上，而TIPP不能引起明显的β-arrestinl/2膜转位。3.DPDPE能诱导δ阿片受体的内吞和下调，而TIPP不引起明显的受体内吞和下调。
最近很多报道显示MAPK信号通路可能与G蛋白偶联受体(GPCR)的内吞和脱敏有关。研究表明，GPCR可通过多种途径激活MAPK/ERK。GPCR除能通过经典的G蛋白依赖的方式激活MAPK/ERK外，最近研究发现，GPCR还能通过β-arrestins依赖的途径激活MAPK/ERK。β-arrestins除了作为GPCR信号传导的终止子外，还能作为支架蛋白连接激活ERK所需要的各种蛋白分子，从而以非G蛋白依赖的方式激活。ERK。β-arrestins依赖的途径激活的ERK可通过调节GRK和β-arrestins的磷酸化水平来抑制它们的活性，这一作用可能会影响GPCR的内吞和脱敏。所以，本研究考察了DPDPE和TIPP激活的ERK1/2磷酸化是否有不同特点，这些不同特点是否可能与δ阿片受体内吞和脱敏相关。研究发现：1)DPDPE激活ERK1/2的能力比TIPP强；2)DPDPE和TIPP刺激引起的ERK磷酸化持续时间不同；3)DPDPE和TIPP激活的磷酸化ERK1/2有不同的亚细胞分布；4)DPDPE能使ERK1/2信号脱敏，而TIPP不能使ERK1/2信号脱敏；5)TIPP激活的磷酸化的ERK1/2在细胞质内与β-arrestins共定位；6)β-arrestin-2干扰能弱化TIPP激活的ERK1/2磷酸化；7)过表达β-arrestins能增强TIPP诱导的ERK1/2磷酸化；8)DPDPE能刺激[35S]GTPγS与膜受体结合，而TIPP不能，过表达GRK2能增强DPDPE诱导的受体磷酸化，而对TIPP诱导的受体磷酸化没有明显影响，这些结果都提示，DPDPE可能主要以G蛋白依赖的方式激活ERK1/2，而TIPP可能主要以β-arrestins依赖的方式激活ERK1/2。
进一步的研究显示，在应用阿片受体拮抗剂Naloxone阻断DPDPE引起的脱敏ERK1/2信号后，加入DPDPE到经DPDPE预处理的表达δ-阿片受体细胞仍能够显著的抑制腺苷酸环化酶活性，表明ERK1/2的激活与δ-阿片受体脱敏相关。这些结果都支持ERK1/2活性在抑制δ-阿片受体的内吞和脱敏方面有重要作用。
总而言之，我们研究表明，DPDPE和TIPP可能在对G蛋白依赖的ERK1/2激活和β-arrestin依赖的ERK1/2激活方面可能有着不同的作用，这些不同的作用可能使两者激活的ERK1/2在持续时间，亚细胞分布和脱敏方面不同，从而导致它们激活的ERK1/2对GRK2，β-arrestins等内吞和脱敏相关蛋白产生不同的调节作用，因而表现出不同的内吞和脱敏作用。