根据2021年GLOBOCAN最新数据统计[1],2020年全球肺癌的新发病例近220万例,约占全球所有新发癌症中的11.4%,肺癌死亡病例约180万,在所有癌症死亡人数中占18.0%,已经位居所有肿瘤的第一位。在我国,肺癌的发病率位居首位,据统计2020年死亡人数已超过70万人,肺癌已成为严重威胁人类健康的重大疾病,治疗该病已刻不容缓。而在所有肺癌病例中约80%的患者为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）,并且大多数患者发现时已处于晚期,其5年生存率非常低,因此迫切需要寻找治疗NSCLC的有效方法。目前,在临床中针对早期的NSCLC的治疗方法主要有手术、放疗和化疗等。其中手术治疗方法主要是针对早中期局限性肺癌,放疗虽对部分晚期NSCLC患者有一定疗效,但经常出现较严重的并发症,例如放射性食管炎、放射性肺炎等。此外,由于放射治疗作为一种局部治疗方式,临床上往往与化疗联合使用,采用化疗治疗的NSCLC患者约40-50%病情可缓解,但仅能改善患者病情,无法达到治愈,并且化疗为全身治疗,主要有两方面的局限性,肿瘤耐药问题和药物的不良反应,因此人们开始寻找更适合的治疗手段。近年来,随着免疫检查点（immune checkpoint）分子的发现,例如程序性死亡受体分子（programmed death 1,PD-1）、程序性死亡分子配体（programmed death ligand 1,PD-L1）,由于这些分子可通过抑制免疫细胞功能,从而在肿瘤免疫逃逸与发生发展中发挥重要作用,因此针对免疫检查点的单克隆抗体已被开发用于治疗包括NSCLC在内的多种肿瘤患者。然而,PD-1/PD-L1在肺癌患者中的应用效果不尽相同,部分患者反应较差或出现严重的副作用,因此,人们尝试采用联合治疗的手段,例如抗PD-1联合放疗、抗PD-1联合化疗等,但这种联合治疗的疗效尚存在争议。因此,为了了解不同抗PD-1单克隆抗体联合化疗在治疗NSCLC中的作用与疗效,本文分别使用两种抗PD-1抗体（即帕博利珠单抗或卡瑞利珠单抗）,联合化疗方式治疗晚期NSCLC患者,同时设单纯化疗组作为对照,通过比较不同组间主要疗效终点指标客观缓解率（objective response rate,ORR）,次要终点指标包括中位数无进展生存期（median progression-free survial,m PFS）、持续缓解时间（duration of response,DOR）和总生存期（overall survivial,OS）,以及不良事件发生情况,评价两种抗PD-1抗体联合治疗方法的疗效,为指导临床选择合理安全且有效的方案治疗NSCLC患者提供实验依据。研究主要分为以下两方面:一、帕博利珠单抗联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的效果分析1.两组患者一般情况首先为了确定两组患者的一般资料具有可比性,首先评估了两组患者的一般资料。在纳入的60例患者中,单纯化疗组（以下简称化疗组）男19例,女11例;年龄18～80岁,平均（61.28±11.17）岁。联合治疗组（以下简称联合组）男20例,女10例;年龄18～80岁,平均（60.89±13.23）岁。对比两组患者的一般资料,两组的性别及年龄均无统计学差异（P＞0.05）,两组间具有可比性。此外,为了排除不同肺癌类型对两组患者治疗效果的影响,我们比较了两组患者病理类型的分布情况。30例纳入联合组中,腺癌有19例,鳞癌4例,其他类型（包括大细胞癌及肉瘤样癌等）7例;在30例单纯化疗组中,腺癌有15例,鳞癌9例,其他类型6例,经统计学分析,除腺癌在联合组中略高于化疗组外（P＞0.05）,其他病理类型及总体的病理类型在两组间分布无差异（P＞0.05）,说明总体上,本研究中肺癌的病理类型不会成为两种治疗疗效比较的影响因素。2.两组疗效比较（1）两组治疗后疗效总体评估为了判断两种治疗方式治疗效果的差别,分别比较了两组完全缓解（complete response,CR）、部分缓解（partial response,PR）、疾病进展（progressive disease,PD）、疾病稳定（stable disease,SD）及总有效率情况。结果显示帕博利珠单抗联合组PR及SD高于单纯化疗组,且其总有效率也显著高于单纯化疗组（P＜0.05）,说明在疗效上,帕博利珠单抗联合化疗的治疗方法明显优于单纯化疗治疗。（2）两组PFS的比较为更全面评估两种治疗方式的治疗效果,进一步比较了两组中位数无进展生存率（m PFS）,结果显示帕博利珠单抗联合组m PFS与单纯化疗组相比,联合组m PFS为10.2个月相对于单纯化疗组m PFS的6.9个月延长了3.3个月,两组间比较差异具有统计学意义（P＜0.05）。3.两组OS、ORR和DOR的比较为进一步评估帕博利珠单抗联合化疗的治疗作用,对比了两组OS、ORR和DOR的差异。结果显示相比于单纯化疗组,帕博利珠单抗联合化疗改善了患者OS[风险比（hazard ratio,HR）0.63;95%可信区间（confidence interval,CI）0.50～0.79]。在帕博利珠单抗联合化疗组中,其中有18例患者完成了2年的治疗,并且其ORR为79.8%（95%CI 61.7%～98.4%）,2年总生存率是87%。另外针对PD-L1阴性肿瘤患者,帕博利珠单抗联合化疗组的ORR（67%;95%CI 56.3%～67.9%）高于单独化疗组（33.7%;95%CI 31.2%～37.9%）,差异具有统计学意义（P＜0.05）。DOR在联合组及单独化疗组中分别为11.7个月和8.8个月,两组间无统计学差异（P＞0.05）。上述说明帕博利珠单抗联合化疗较单纯化疗组相比,可改善患者OS,并提高ORR,具有较好的治疗作用。4.两组不良事件的比较为了观察帕博利珠单抗联合化疗组和单纯化疗组两组中,常见用药不良事件（adverse events,AE）的发生情况,我们分别统计分析了两组中几种常见不良事件的发病率。结果显示联合组与化疗组中不良事件发生率分别为67%和71.5%,其中3～5级AE发生率分别为57.4%和63.7%,免疫介导的AE和输液反应发生率分别为14.5%和13.1%,经统计学分析显示两组不良事件发生率无显著差异（P＞0.05）,提示与帕博利珠单抗联合化疗组与单纯化疗组引起的常见不良事件反应无差别,即帕博利珠单抗联合用药并不能特别改善化疗引起的副作用。二、卡瑞利珠单抗联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的效果分析1.两组患者一般情况首先为了确定两组患者的一般资料具有可比性,我们统计了卡瑞利珠联合化疗及单纯化疗组中患者的基本情况。单纯化疗组共30例,其中男21例,女9例;年龄18～80岁,平均（59.37±10.23）岁。联合组共30例,男18例,女12例;年龄18～80岁,平均（63.57±9.81）岁。比较两组患者的一般资料,结果显示差异无统计学意义（P＞0.05）,说明两组具有可比性。同前,为了排除不同肺癌类型对两组患者治疗效果的影响,我们比较了两组患者病理类型的分布。在纳入卡瑞利珠单抗联合化疗组30例中,其中腺癌16例,鳞癌9例,其他5例;单纯化疗组30例中,腺癌12例,鳞癌16例,其他2例,联合组中其他类型略高于化疗组（P＜0.05）,大部分患者（腺癌和鳞癌）及总体分布在两组间分布无统计学差异（P＞0.05）,提示本研究中肺癌的主要病理类型不会成为两种治疗疗效比较的影响因素。2.两组疗效比较（1）治疗两周期后评估疗效为了判断两种治疗方式治疗效果的差别,首先比较了两组总有效率。结果显示联合组（83.33%）高于对照组（56.67%）（P＜0.05）;而两组的CR患者率均为0;卡瑞利珠单抗联合组SD为15例,高于单纯化疗组SD的6例。（2）两组mPFS的比较为更全面评估两种治疗方式的治疗效果,进一步比较了两组中位数无进展生存率（m PFS）,结果显示卡瑞利珠单抗联合组m PFS与单纯化疗组相比,m PFS延长了5.3个月（17.20个月vs 11.9个月）,差异具有统计学意义（P＜0.05）。3.两组不良事件的比较为评估两种治疗方式对患者不良事件的差异,结果显示联合组不良事件总发生率为67%,单纯化疗组为47%,其中卡瑞利珠单抗联合化疗组最常见的不良事件是皮肤毛细血管增生症（6/30）和胃肠道反应（6/30）;而单纯化疗组最常见的不良事件是消化道反应（4/30）及毛细血管增生症（3/30）,其次是神经系统损伤（2/30）、甲状腺功能减退和发热。与对照组相比,皮肤毛细血管增生症（reactive cutaneouscapillary endothelial proliferation,RCHs）是卡瑞利珠单抗特异的不良事件,差异有统计学意义（P＜0.001）。3～4级不良事件发生率在两组间无明显差异（P＞0.05）,此外,两组均无治疗相关致死事件发生。结论:1.帕博利珠单抗联合化疗较单纯化疗组,能够提高总有效率,改善患者OS,延长mPFS,显示出良好治疗效果;并且在PD-L1阴性肿瘤患者中,也具有较好疗效。2.卡瑞利珠单抗联合化疗与单纯化疗组相比,能够增加总有效率和提高PR,延长mPFS,具有良好治疗效果;但RCHs是卡瑞利珠单抗特异的不良事件,需在临床治疗中注意防范。