肺癌是当前致死率最高的恶性肿瘤,其高侵袭性、转移性是病人不良预后及低生存率的主要原因。肿瘤的远端转移是牵涉众多调控信号网络且多步骤发生的复杂生物过程,系统性的探索该过程中的关键蛋白并挖掘其调控机制能为阻滞癌症进展提供新的潜在治疗靶点。目前关于肺癌的大规模综合性基因蛋白组学研究集中于癌和癌旁组织间的比较,转移灶与原位灶组织间的组学研究较为欠缺。以肺癌细胞系A549（L0）及其衍生的两个脊柱转移灶单克隆A549L2,L6细胞模拟肿瘤转移前、后的模型。利用质谱高精密度、高通量的特点,我们对转移前、后细胞系进行稳定同位素标记（SILAC）并通过蛋白组学差异分析,发现氨基酸代谢途径在转移后细胞系中一致性地发生了显著变化。参与其中的BCAT1、CPS1等蛋白显著高表达,并在转移灶来源的细胞系及病人组织样本中得到了验证。结合肺腺癌及鳞癌患者转录组及随访信息进行生存分析发现,BCAT1高表达的患者中位生存期更短,CPS1高表达与肺腺癌患者的不良预后密切相关。揭示了氨基酸代谢酶BCAT1、CPS1高表达促进肺癌的远端转移。代谢重编程是肿瘤恶化的一个重要标志,是肿瘤细胞受到微环境诱导、驱动基因突变等内外因素共同作用结果。氨基酸代谢为肿瘤细胞合成蛋白质及核酸提供氮源及能量,参与氨排出,维持胞内氧化还原状态等,在癌症进展过程中扮演重要角色。研究肿瘤转移过程中发生的重要代谢途径转变,为诊断及干预治疗提供新的方向。在氨基酸代谢酶影响肺癌转移的机制探索中,BCAT1的相关调控机制研究的更为深入。在功能方面,通过在转移后细胞系中敲低BCAT1经体内、外实验发现BCAT1的缺失抑制肿瘤细胞的迁移及远端转移。在机制方面,我们发现BCAT1的敲低抑制了干性因子SOX2转录及蛋白水平的表达,同时降低了CD133+肿瘤干细胞的数量。进一步研究发现,高水平BCAT1通过调控其辅助底物α-KG使其处于低水平进而维持SOX2的表达,细胞渗透性DM-α-KG的添加抑制SOX2的蛋白水平。据报道α-KG的低水平直接影响系列α-KG/Fe2+依赖性双加氧酶如TET家族的去甲基化酶活性,引起下游基因高度甲基化。而启动子区域受TET2去甲基化调控的mi R200c作为负调控因子可靶向降解SOX2 m RNA。在BCAT1高表达的转移后细胞A549L2,L6中发现mi R200c水平显著下降,当BCAT敲低后发生回补,同时EMT表皮标志蛋白E-cadherin水平也随之上调。说明了高水平表达的BCAT1通过抑制mi R200c的水平维持SOX2的表达,进而促进肿瘤恶化及转移。综上所述,我们发现了氨基酸代谢酶BCAT1通过调控干性因子SOX2促进肿瘤转移,为阻滞肿瘤发展提供新的潜在治疗方向。