【摘 要】
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背景:肝母细胞瘤（Hepatoblastoma,HB）是儿童最常见的原发性肝脏肿瘤。研究发现,在80%的人肝母细胞瘤中,β-catenin和yes相关蛋白1（YAP1）在细胞核中共表达。在小鼠体内共表达持续活化的S127A-YAP1和ΔN90删除突变的β-catenin（ΔN90-β-catenin-S127A-YAP1）可诱导小鼠肝脏肝母细胞瘤发生。研究证实,β-catenin不同的突变会引起下
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背景:肝母细胞瘤（Hepatoblastoma,HB）是儿童最常见的原发性肝脏肿瘤。研究发现,在80%的人肝母细胞瘤中,β-catenin和yes相关蛋白1（YAP1）在细胞核中共表达。在小鼠体内共表达持续活化的S127A-YAP1和ΔN90删除突变的β-catenin（ΔN90-β-catenin-S127A-YAP1）可诱导小鼠肝脏肝母细胞瘤发生。研究证实,β-catenin不同的突变会引起下游信号差异,甚至β-catenin单一突变也会发生。而β-catenin另外一类突变,S33Y和S45Y点突变也在肝脏恶性肿瘤中均有发现,但其意义尚未明确。目的:本研究旨在探讨点突变β-catenin（S33Y和S45Y）协同S127A-YAP1是否引发肝母细胞瘤发生及该突变引起的下游信号通路变化,并比较与缺失突变ΔN90-β-catenin-S127A-YAP1 差异。方法:利用流体动力尾静脉注射-睡美人转座酶技术,我们在小鼠体内共表达点突变β-catenin（S33Y或S45Y）与S127A-YAP1,根据尾静脉注射入突变质粒的不同,将动物实验组分为 S33Y/S45Y-β-Catenin-S127A-YAP1、dnTCF4-S33Y/S45Y-β-Catenin-S127A-YAP1、dnTEAD2-S33Y/S45Y-β-Catenin-S127A-YAP1,共6组。注射后,定期观察小鼠腹围变化,选取固定时间点获取小鼠肝脏组织,进行苏木精-伊红染色观察肝病理学变化,利用免疫组织化学和蛋白质印迹分析病理学及分子生物学分析。结果:1.S45/S33Y-β-catenin-S127A-YAP1 均可以诱导出与 AN90-β-catenin-S127A-YAP1相似的肝母细胞瘤,并且在观察到13-14周时,所有注射突变质粒组小鼠因肿瘤高负荷死亡,出现 100%致死率。尽管S45/S33Y-β-catenin-S127A-YAP1 与 ΔN90-β-catenin-S127A-YAP1 诱导的肿瘤组织学相似,但前者谷氨酰胺合成酶（GS）表达阳性,而后者为阴性。然而,在细胞实验中,S45/S33Y-β-catenin-S127A-YAP1 与 ΔN90-β-catenin-S127A-YAP1都可诱导谷氨酰胺合成酶（GS）荧光素酶阳性表达。2.TCF4为β-catenin的关键转录因子,将显性失活突变（dn）TCF4与S45/S33Y-β-catenin-S127A-YAP1在小鼠肝脏内共同表达时,阻止Wnt通路激活,没有观察到肝母细胞瘤发生;TEAD2为YAP1的关键转录因子,将显性失活突变dnTEAD2与S45/S33Y-β-catenin-S127A-YAP1在小鼠肝脏内共同表达时,阻止YAP通路激活,仍未观察到肝母细胞瘤发生。3.最后,根据此前报道的人肝母细胞瘤16基因特征,对本实验肿瘤组织分析发现,ΔN90-β-catenin-S127A-YAP1表现出与GS阴性肝母细胞瘤患者基因相似性,高增殖,低分化。而S45/S33Y-β-catenin-S127A-YAP1则表现出一定的肿瘤异质性,以GS阳性为表型的高分化和以GS阴性为表型的高增殖。结论:β-catenin点突变可协同YAP1诱导肝母细胞瘤发生,但其分子机制与缺失突变有差异,这可能进一步造成肿瘤异质性及治疗差异。
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