研究背景阿尔茨海默病(AD)临床特征主要为进行性、不可逆的认知功能损害,以记忆受损最为突出。AD给中国社会和家庭带来极其沉重的负担。然而,当前临床上对临床期AD却缺乏有效的治疗手段,其背后根本原因是错过最佳治疗时机。以往研究表明,AD临床起病前15～20年,特征性病理就已出现,主要包括β淀粉样蛋白和神经纤维缠结。这些随时间累积的AD特征性病理会对神经元及轴突产生毒性作用,造成AD患者神经元不可逆损伤。新的研究观点表明,临床前期AD及轻度认知障碍(MCI)个体的总体认知功能仍保持良好,因而针对该阶段个体的早期干预能有效延缓疾病进展。这里的临床前期AD及MCI代表从AD特征性病理出现,到AD确诊前的一个连续发展的病理生理过程。近年来,由于无创、可重复的特点,磁共振成像正成为研究临床前期AD及MCI神经生物学机制的主要手段之一。其原理为AD特征性病理所引发的“下游事件”会造成神经元活动异常、纤维完整性破坏,进而导致个体出现脑功能结构异常,而多序列磁共振成像技术能相对特异地捕获到这些异常的信号。遗憾的是,以往大多研究采用横断面设计,不能很好地评价哪些AD相关的影像学特征的改变与临床预后有关。同时,也有证据表明血管危险因素,如脑小血管病(CSVD)会导致个体认知下降,且增加其成为AD的风险。但以往对临床前期AD及MCI的CSVD研究尚有许多不足,主要是这些研究多采用视觉或半定量评估表评定CSVD,且缺乏对CSVD严重程度的纵向评估。针对以上这两方面的问题,本研究拟采用多序列磁共振成像,对临床前期AD与MCI开展神经影像学研究,其主要内容包括:(1)分析脑内活动性及CSVD严重程度,评估MCI亚型之间神经影像学特征差异;(2)纵向评估多种生物标记物在主观认知下降(SCD)临床预后中的预测价值;(3)纵向评估APOE基因多态性对健康人群CSVD的影响,及其与认知的关系;(4)研究健康APOEε4携带者脑内在网络节点改变。方法实验一:研究纳入49位健康对照,64位遗忘型MCI(mnesticMCI,aMCI)患者,并根据综合神经认知量表的评分结果,将aMCI进一步划分为32位单认知域受损型aMCI(SD-aMCI)及32位多认知域受损型aMCI(MD-aMCI)。基于结构(T1、FLAIR)及静息态功能磁共振数据,研究分析每位受试者的脑局部一致性(ReHo)及脑白质高信号(WMH)体积。此外,研究还分析了具有aMCI组间差异的影像学特征与认知得分间的关系。实验二:研究纳入101位健康对照及69位SCD。根据两年后的临床结局,将SCD被划分为54位稳定性SCD(S-SCD)及15位进展型SCD(P-SCD)。研究分析所有被试基线β淀粉样蛋白(经PiB-PET),基线及两年后的WMH,灰质体积变化,综合神经精神量表得分变化。此外,通过构建路径模型,本研究还评估了基线水平上多个生物标记物在SCD临床预后评估中的价值。实验三:基于健康人群,研究纳入41位APOEε4携带者及20位APOEε2携带者,以及74位APOEε3基因纯合子作为健康对照。我们在基线,一年及两年后的三个时间点上评估了每位被试的WMH,血管周围间隙扩大(dPVS),微出血(MBs)以及腔隙灶。我们评估三组不同AD遗传风险的健康人群是否在CSVD发生及进展上存在差异,并基于一般线性模型(GLM)进一步探索APOE基因多态性、CSVD与认知三者间的关系。实验四:研究纳入22名APOE ε3基因纯合子和13名健康的APOE ε4携带者。基于图论,我们计算了所有被试基于全脑体素水平的特征向量中心性(EC)。此外,研究中还纳入了受试者的病理标记物指标。研究比较了 AD高危人群与对照间EC差异,并探索组间差异的EC与AD病理及认知的关系。结果实验一:相比对照,SD-aMCI存在内侧颞叶出现ReHo值下降,舌回及额上回出现ReHo值增加,而在WMH严重程度上没有显著差异。相比对照,MD-aMCI存在广泛的ReHo值下降,累及楔前叶,舌回以及中央后回,并且MD-aMCI还有显著增多的侧脑室旁白质高信号(PWMH)。相关分析表明,在全部aMCI受试者中,差异区域内ReHo值与记忆、语言及执行功能相关;在SD-aMCI中,额上回的 ReHo 与 Aβ1-2 浓度相关(r=-0.48,p<0.005)。实验二:相比对照,S-SCD及P-SCD均存在着增高的β淀粉样蛋白及更严重的抑郁(亚临床标准);此外,两组SCD都有更多的基线PWMH及更快的PWMH增长速度,但仅P-SCD组有更多的基线深部白质高信号(DWMH)及更快的DWMH增长速度。灰质方面,三组间在基线上没有差异,而P-SCD的颞中回与楔前叶在两年后较另外两组出现显著萎缩。路径分析模型表明,个体基线β淀粉样蛋白堆积会经PWMH调介与认知下降及疾病进展相关;抑郁症状加重与个体疾病进展风险有关。实验三:相比于对照组及APOEε2携带者,APOEε4携带者有显著的基线额叶WMH及基底节dPVS增加;两年随访后,多重ANOVA分析表明APOEε4携带者相比另外两组在额叶WMH有更快的增长。此外,我们发现APOEε4携带者有更多的β淀粉样蛋白堆积,且这种异常的病理堆积与基线及随访WMH增加显著相关。GLM表明,基线额叶WMH与ε4等位基因的交互作用与个体认知功能下降趋势有关。此外,本研究未发现APOEε2等位基因对CSVD的保护效应。实验四:相比对照,APOEε4携带者出现左侧内侧颞叶区域、舌回的EC下降,及左侧额中回的EC值增加。在APOEε4携带者中,左侧舌回EC值与反映记忆功能的听觉词语测试相关(r=0.55,p<0.05),而左侧额中回EC值与反映执行功能的连线实验B相关(r=-0.67,p<0.05)。左侧舌回EC值的下降与t-tau浓度增高显著相关(r=-0.57,p<0.05)。结论综上所述,我们的研究表明:(1)aMCI具有高度异质性;MD-aMCI相比SD-aMCI有更复杂神经影像学特征改变,包括范围更大的脑内在活动下降及更严重的WMH;(2)WMH与SCD发生发展有关。健康老年人若出现增加的WMH、β淀粉样蛋白沉积及抑郁得分,其出现认知下降的风险会增加;(3)APOEε4等位基因与个体额叶区域WMH的形成密切相关,这可能与携带者脑内β淀粉样蛋白清除效率降低有关。此外,APOEε4携带者额叶增多的WMH可能会与个体认知下降相关;(4)在认知正常的老年人中,APOEε4等位基因与脑内核心节点功能连接下降有关,其机制可能为AD相关神经纤维缠结所致的区域神经元受损。