放射治疗（Radiotherapy,RT）是肿瘤治疗的主要治疗策略之一,放射治疗通过利用高频射线破坏肿瘤细胞核DNA双螺旋结构,对于原发性和转移性实体肿瘤、淋巴瘤等具有显著的治疗效果。充足的氧气是放射治疗高效开展的前提和保障。然而肿瘤微环境（Tumor micro-environment,TME）通常表现出局部组织氧含量不足即乏氧（hypoxia）,过氧化氢含量同比正常组织偏高,局部组织环境偏酸性,血管畸形导致的营养分配不均等特点;这些特征一定程度上降低了放疗的效率。近红外光介导的热消融治疗或称光热治疗（Photothermal therapy,PTT）是近年间兴起的新型治疗思路。光热治疗通过利用光热剂特有的光热转换效应,吸收特定波长范围内的光能并转化为热能,从而导致局部肿瘤组织的温度升高而使肿瘤细胞受热变形最终坏死。因其具有独特的微创性和高效性,从而体现出广阔的应用前景。然而依靠任何一种单一的治疗模式,在一定程度上很难达到理想的治疗效果,为了应对这一挑战,光热治疗与放疗、化疗、光动力治疗、基因治疗与免疫治疗等多重治疗模式的联合运用成为了关注热点。这种联合治疗体系可根据患者自身的特有身体条件进行个性化治疗设计,站在患者的角度上在完成治疗任务的同时,最大限度的保证自身的正常身体机能,降低毒副作用等不良影响。由于癌细胞具有潜伏期较长,浸润性较强,无限增殖,以及容易发生转移等性质,这便为癌症的早期诊断和合理化治疗造成了巨大阻碍。因此,实时监测肿瘤治疗过程,是实现安全有效、合理高效的个性化肿瘤治疗的必要环节。临床上常用的肿瘤成像技术主要包括:电子计算机断层扫描（Computer tomography,CT）、核磁共振（Magnetic resonance,MR）、正电子发射计算机断层扫描（Positron emission tomography,PET）、超声（Ultrasound,US）以及多光谱光声层析（Multispectral optoacoustic tomography,MSOT）等。实现肿瘤可视化治疗,是当前癌症治疗领域亟待攻克的难题和未来趋势的走向。为了实现多功能肿瘤联合治疗纳米载体的研究目的,我们选取了二氧化锰纳米颗粒（MnO₂ nanoparticle,MnO₂NPs）作为氧气自充足与核磁成像的基础材料。二氧化锰纳米颗粒可以通过催化过氧化氢分解并同时产生一定量的氧气,从而实现并调节肿瘤微环境内的p H值和乏氧环境的改善。除此之外,由于Mn²⁺具备的T1磁共振成像功能,又可以作为MR成像的造影剂,从而实现诊断治疗的实时监测。金纳米材料（gold nanomaterial）凭借其自身在近红外区域的显著吸收和表面可修饰性,可以被用于肿瘤光热治疗中的光热转换剂和MSOT成像的造影剂。同时,金作为一种惰性金属具有较高的原子序数（Z=79）表现出较强的X射线捕获能力,这也为金纳米材料作为放射增敏剂奠定基础。综合上述多功能生物材料的特性,我们将介孔二氧化硅纳米颗粒（mesoporous silica nanoparticles,MSNs）与二氧化锰纳米颗粒进行“一锅法”合成,设计并构建了一种独特的介孔二氧化硅携带二氧化锰纳米颗粒的纳米杂合体（mesoporous silica nanohybrids,MNHs）作为基础模板载体。在此模板的表面上,我们利用金种子生长法均匀地在其表面沉积形成了一层金纳米壳,从而获得了一种全新的纳米载体,即锰硅金纳米颗粒（MnO₂-mSiO₂@Au nanoparticles,MANPs）。为了进一步增进载体的靶向性和分散性,我们在其表面修饰一层透明质酸（Hyaluronic acid,HA）获得最终载体MnO₂-mSiO₂@Au-HA（MAHNPs）纳米颗粒,并将其用于氧气自充足的核磁、计算机断层扫描、多光谱光声层析三重成像介导的放射治疗与光热治疗。在形成介孔硅锰纳米杂合体的过程中,我们把预先合成好的二氧化锰纳米粒子作为起始投料投入反应当中,以十六烷基三甲基溴化铵（CTAB）作为模板,以正硅酸乙酯（TEOS）为硅源,在碱性条件下合成纳米二氧化硅球层。通过加入适当比例的介孔载体扩孔剂:二甲基硅氧烷聚醚砜（TSD）,协助促进二氧化锰纳米颗粒的装载及固定。与此同时,引入带正电的硅烷偶联剂3-氨丙基三乙氧基硅烷（APTES）对介孔硅的表面进行正电荷修饰,用于后续金种子生长法沉积形成金纳米壳层。将新制备的MNHs在乙醇中回流过夜以清除模板CTAB同时用乙醇和水反复离心纯化用以形成虫洞状的二氧化硅层。在形成金纳米壳层的过程中,我们利用硼氢化钠（Na BH₄）在MNHs表面原位还原氯金酸（HAuCl₄）形成酒红色的金种子原液,在经过离心纯化之后,我们利用抗坏血酸（L-Ascrobic Acid,AA）进一步还原氯金酸并最终在其表面形成完整的金纳米层。由于透明质酸的天然亲水性和CD44受体的靶向能力,我们将透明质酸修饰到金壳层表面用以提高载体整体的生物相容性与靶向性。通过对纳米载体进行结构表征可以发现,通过动态光散射（Dynamic light scattering,DLS）测得的MNHs平均水合粒径约为142.5 nm,这一结果与透射电镜（Transmission electron microscope,TEM）下观察到的图片较为相似。通过扫描电镜（Scanning electron microscope,SEM）和高分辨透射电镜（High resolution transmission electron,HRTEM）的结果可以清楚地观察到MNHs表面的介孔。为了进一步探索虫洞状的介孔二氧化硅孔道,采用氮吸附-解吸曲线和（Barrett-Joyner-Halenda,BJH）与（Brunauer-Emmett-Teller,BET）等方法测定了表面积和孔隙特征。孔隙的BET表面积和平均体积分别为381.083 m²/g和0.989 cc/g。除此之外,我们还发现MNHs的吸收平均孔径为16.015 nm,与MnO₂纳米粒子的粒径（15 nm）相匹配。透射电镜图像还揭示了锰硅金纳米颗粒的生长过程。起初,球形MNHs表现出的平均粒径和zeta电位分别为142.5 nm和15.8 m V。随后,当金纳米粒子以金种子的形式成功附着在MNHs表面时,其粒径增加到166.7nm且zeta电位变化为-9.02 m V。随着金纳米层生长的进行,越来越多的金纳米粒子汇聚在一起,最终形成了硅锰金纳米粒（平均粒径为196.9 nm;zeta电位为-24.8 m V）通过元素图谱分析（element mapping）可以发现,Au分布在纳米载体的表面,而Mn元素则大量出现在载体内部,并可以明显观察到其被锚定在硅氧烷层中,分布均匀,这一结果表明二氧化锰纳米颗粒的成功载入及金纳米层的成功构建。为了评价载体的光热转换效能,将载体置于808 nm波长下循环照射并记录其升温趋势,实验结果表明MnO₂-mSiO₂@Au-HANPs具有较高的光热转化效率（25.38%）,能够在较短的时间内升温至60℃,同时具有良好的光热稳定性。此外,通过溶氧仪测定MnO₂-mSiO₂@Au-HANPs催化过氧化氢产生氧气的浓度,实验证明载体具有一定的产氧效果。基于上述基础表征实验结果,我们对载体进行了细胞水平的各项指标检测。细胞毒实验MTT的结果证明,随着MnO₂-mSiO₂@Au-HANPs浓度的上升,细胞暗毒性保持较低且稳定的态势。当给予近红外光照射时,细胞随着浓度的增加而呈现存活率逐渐降低的趋势,这一结果表明载体经光热转化产生的过高热可以对癌细胞进行杀灭,细胞钙黄绿素AM/碘化丙啶PI双染实验进一步对该结果进行了证实。为了检测细胞水平上的乏氧改善效能,我们利用乏氧荧光探针与细胞核染料4’6’-二脒基-2-苯基吲哚DAPI进行复染试验,结果证明经由MnO₂-mSiO₂@Au-HANPs处理后细胞表现出微弱的的红色荧光乏氧信号,说明了细胞内的氧含量相比乏氧状态得到提升。使用γ-H2AX荧光探针标记损伤的DNA,来评价经MnO₂-mSiO₂@Au-HANPs处理后的细胞放疗杀伤效果,结果表明载体具有良好的放射增敏能力。细胞溶血试验的结果表明载体具有较好的血液相容性与静脉注射安全性,为后续的动物体内成像和肿瘤治疗奠定了基础。鉴于细胞水平的实验结果,我们又对MnO₂-mSiO₂@Au-HANPs的动物体内成像功能进行评价。首先,分别将载体进行MSOT成像、CT成像、MR成像浓度梯度配制并按照预设参数测定其成像信号强度,结果发现载体所表现的信号强度随浓度呈明显线性关系。根据MSOT体内成像的结果可以得知,载体经尾静脉注射至小鼠体内在12 h后肿瘤部位信号强度达到峰值,即肿瘤区域富集量最高。CT造影结果表明载体在小鼠体内分布于肝、脾等代谢器官,该结果与生物分布所得结果相吻合。通过对比注射前后MR成像信号可以发现载体较强的T1核磁成像能力。此外,光声成像还记录了载体注射后的血氧水平变化,通过对比血红蛋白在低氧状态（750 nm红色荧光信号）以及携氧状态（850 nm绿色荧光信号）的光声信号强度,发现注射8 h后绿色荧光信号强度明显高于红色,进一步证实了机体内部氧气自充足的效果。动物热成像结果证明MnO₂-mSiO₂@Au-HANPs作为一种光热转化剂,具有较高的光热转化效率同时可以被用于动物的光热治疗。肿瘤模型的治疗过程当中,实验鼠的基本生命体征即肿瘤体积和体重被周期性的记录下来进行比较。实验数据表明,经过MnO₂-mSiO₂@Au-HANPs处方治疗的实验组具有较高的存活率。此外,光热和放射联合抗肿瘤方案组的小鼠相比较单一治疗组和空白对照组而言治疗效果最为明显,肿瘤抑制程度更高。通过H&E双染,对治疗鼠的心、肝、脾、肺、肾等主要器官以及肿瘤切片进行观察,可以发现经过15天的联合治疗后,实验鼠的主要脏器并未受到损伤,而肿瘤部位细胞则可见明显的坏死和凋亡。综合对MnO₂-mSiO₂@Au-HANPs载体的表征以及体内外细胞实验与动物实验的各项结果,其具有的优势在于:（1）设计并成功合成了一种装载了二氧化锰纳米颗粒的介孔二氧化硅纳米载体,并合理利用二氧化硅表面的可修饰性,凭借金种子生长法在硅载体表面原位生成一层金纳米壳层,用以实现高效率的近红外光热治疗和放射增敏治疗。（2）通过对载体表面修饰透明质酸,增加了靶向性和稳定性。当载体作用于肿瘤部位的同时,二氧化锰对肿瘤微环境中的酸性和高过氧化氢浓度产生响应,在催化过氧化氢产生氧气的同时调节了酸碱环境,增强放疗效果。（3）MnO₂-mSiO₂@Au-HANPs载体中金、锰等元素的存在为载体作为CT、MSOT、MR等多模态成像的造影剂提供了条件。这一研究也为肿瘤可视化治疗的未来发展提供了崭新的前景和思路。