抑郁症是一种发病率高、危害大的精神疾病.神经递质失衡、免疫功能紊乱、神经内分泌失调、神经可塑性异常改变以及遗传因素影响等均与抑郁症发病密切相关,目前研发的抗抑郁新药主要包括:选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂、去甲肾上腺素(NE)再摄取抑制剂等.吲哚通常与G蛋白受体的功能有关,特别是与5-羟色胺受体传递神经元信号有关。研究表明神经递质5-羟色胺的化学结构基于富电子芳族吲哚环。根据神经递质5-羟色胺的这一结构特点,在进行抗抑郁化合物结构的设计时,可以在吗啉适当的位置引入吲哚环,降低了神经递质5-羟色胺的再摄取,从而提高突出间隙中神经递质5-羟色胺的含量,以达到抗抑郁的目的。本文采用Batcho-Leimgruber吲哚合成法,以3-甲基-4-硝基苯甲酸与4-甲基-3-硝基苯甲酸为原料,先后进行酰化,胺化,烯胺中间体的合成,还原闭环,酰胺的还原以及酸化等一系列复杂的步骤得到4个目标化合物,并且目标化合物的结构经过IR,HNMR,MS,CNMR得以确定。利用与NET具有高度同源性的2A65为受体模板进行同源建模得到受体,同时使用Chemdraw绘出目标化合物的结构作为配体分别与受体进行分子对接实验,同时将目标化合物用小鼠强迫游泳实验进行药理学评价,最后将对接实验结果与药理学实验结果分析对比评价目标化合物的抗抑郁活性。本课题研究内容如下:1.以吗啉环为主体,在吗啉环的N位上引入吲哚环,同时通过查阅大量文献,设计新的有机合成路线,合成了本文所设计的目标化合物,其结构经~1H NMR、IR,MS确证.2.由于目前去甲肾上腺素转运蛋白(NET)的晶体结构还未明确,本课题以2A65蛋白为模版,采用同源建模的手段得目标蛋白NET,并将其定义为受体蛋白。然后用ChemDraw绘图软件绘出目标化合物,优化其结构然后将其定义为小分子配体。运用autodock4.0软件将受体与设计的目标化合物进行对接,所得结果用于初步评价目标化合物的抗抑郁活性。3.采用小鼠强迫游泳实验,以蒸馏水为空白对照,氟西汀为阳性对照,目标化合物为实验组来探究目标化合物的抗抑郁活性。