目的:1.建立大鼠在体和离体心室重构模型,检验盐酸扎考必利（zacopride,,Zac）对重构模型的影响;2.探讨zacopride抑制异丙肾上腺素（isoproterenol,Iso）所致大鼠心室重构的可能信号转导机制;3.应用低浓度Ba²⁺和氯喹（chloroquine,Chlo）(两者均为I_K1相对特异性阻断剂)对I_K1的抑制作用,证实特异性增强I_K1与抗心室重构效应的关系。方法:第一部分成年大鼠在体实验SD大鼠称重,随机分组:正常对照组、单纯zacopride组、Iso模型组、zacopride干预组、zacopride+氯喹干预组和卡托普利阳性对照组。除正常对照和单纯zacopride组外,其余各组动物均腹腔注射异丙肾上腺素（3 mg/kg/d）,正常对照组腹腔注射等量的生理盐水,zacopride干预组腹腔注射15μg/kg,zacopride+氯喹组同时腹腔注射15μg/kgzacopride和7.5μg/kg氯喹,卡托普利阳性对照组按100 mg/kg/d饮水给与卡托普利。连续10天。所有大鼠均饲以常规固体饲料和自来水,于停药24 h禁食过夜,然后观察相应指标。观测各组全心质量与体质量（HW/BW,mg/g）比,左心室质量与体质量（LVW/BW,mg/g）比。用全细胞膜片钳技术检测大鼠心室肌细胞电压门控钙电流（ICa-L）、静息膜电位（RMP）及动作电位（AP）的变化。用Masson’s染色法检测左室心肌组织的纤维化水平,western blotting测定构成I_K1的主要亚单位Kir2.1、磷酸化钙调蛋白激酶II（p-Ca MKII）、肌浆网Ca-ATP酶（SERCA2）和活化凋亡蛋白酶cleaved caspase-3的表达。第二部分大鼠乳鼠心肌细胞体外实验新生1³d SD乳鼠用0.08%胰蛋白酶和0.04%II型胶原酶分离心肌细胞,经差速贴壁法和5-溴脱氧尿苷（5-Brdu）纯化后随机分为正常对照组、单纯zacopride组、Iso模型组、zacopride干预组、zacopride+Ba Cl2干预组和zacopride+氯喹干预组,培养24h后用激光共聚焦显微镜检测心肌细胞面积及胞内游离钙离子浓度,流式细胞术测心肌细胞凋亡。结果:第一部分成年大鼠在体实验1.异丙肾上腺素可导致心脏体积增大,全心肥厚指数、左心室肥厚指数显著升高,心脏HE和Masson’s染色显示心肌纤维增粗,排列紊乱,基质胶原沉积,纤维化。而zacopride可有效逆转异丙肾上腺素所致心室重构,其效应与公认的抗重构药物卡托普利相似。应用低剂量氯喹选择性阻断I_K1可消除zacopride的抗心室重构作用;2.长期应用异丙肾上腺素可导致心室肌细胞发生电重构,RMP减小,细胞膜去极化,动作电位时程（APD）明显延长。应用zacopride干预后可使RMP减小或恢复至生理水平,并缩短APD（P<0.01）。小剂量氯喹选择性阻断I_K1可消除zacopride的作用（P<0.01）;3.结果发现,长期应用zacopride对正常大鼠心肌ICa-L无明显影响;4.Western blotting实验结果表明:异丙肾上腺素可导致大鼠心室肌Kir2.1蛋白下调;细胞内钙依赖性调节蛋白比例失衡,磷酸化Ca MKII活性增强,SERCA2被抑制,活化的caspase 3表达增强。经zacopride干预,大鼠心肌Kir2.1表达增加,Ca MKII磷酸化抑制而SERCA2表达增强,钙稳态调节蛋白恢复平衡;并抑制Caspase 3的活化。小剂量氯喹选择性阻断I_K1可消除zacopride的作用。第二部分大鼠乳鼠心肌细胞体外实验1.在镜下可见异丙肾上腺素模型组的心肌细胞表面积明显增大（P<0.01）,zacopride干预后细胞形态恢复至正常或接近正常水平（P<0.01）。这一结果与zacopride逆转在体异丙肾上腺素所致的心肌肥大的作用相一致;2.利用激光共聚焦测定胞内钙浓度,结果表明zacopride使肥厚模型组心肌细胞内升高了的Ca²⁺浓度显著降低（P<0.01）,而低浓度Ba Cl2和氯喹作为I_K1阻断剂可逆转zacopride的抗重构作用（P<0.05）;3.流式细胞术结果表明,zacopride可通过激动IK抑制异丙肾上腺素诱导的心肌细胞凋亡。结论:1.I_K1通道选择性激动剂zacopride明显抑制异丙肾上腺素所致的心室重构。2.Zacopride通过激动I_K1而增大RMP,缩短ADP,两者均可减少电压门控钙离子内流,减轻细胞内钙超载,进而抑制Ca²⁺激活的心室重构信号转导通路,并抑制心肌细胞凋亡,这可能是I_K1激动剂zacopride抗心室重构的主要机制。