小儿感冒宁颗粒是已上市药品小儿感冒宁糖浆改剂型品种,属于《药品注册管理办法》中药注册分类8。小儿感冒宁糖浆为感冒类非处方药药品,处方由薄荷、荆芥穗、苦杏仁、牛蒡子、黄芩、桔梗、前胡、白芷、炒栀子、焦山楂、六神曲(焦)、焦麦芽、芦根、金银花、连翘等15味药组成,具有疏散风热,清热止咳的功效,用于小儿外感风热所致的感冒,症见发热、汗出不爽、鼻塞流涕、咳嗽咽痛。由于小儿感冒宁糖浆上市时间较早,研究基础薄弱,工艺水平不高。糖浆剂在生产及存贮过程中易被微生物污染,导致出现酸败、异臭、产生气体或其他变质情况,且在贮藏期间易产生糖结晶等沉淀物,影响产品质量。为保证制剂稳定性,糖浆剂需加入防腐剂,不利于儿童身体健康。小儿感冒宁糖浆为多剂量包装,包装规格为120ml／瓶或100ml／瓶,单次服用量为5-20ml,小儿服用时剂量不易准确,且开启瓶盖后,易受微生物污染,不易保存,易造成药品浪费。为解决其存在的问题,本课题按照剂型改革的技术要求,改剂型为颗粒剂,两者提取工艺均相同,仅制剂成型工艺不同。本课题研究内容主要包括小儿感冒宁颗粒提取、纯化工艺优化研究、制剂成型工艺研究、质量标准研究及稳定性研究。1、薄荷、荆芥穗总挥发油提取工艺研究以挥发油提取量为评价指标,对薄荷、荆芥穗总挥发油提取工艺的加水量、浸泡时间和提取时间等工艺参数进行了研究,确定薄荷、荆芥穗总挥发油的提取工艺为：称取薄荷、荆芥穗,加水10倍量,不需浸泡,用水蒸汽蒸馏法提取挥发油,提取时间为4小时。2、薄荷、荆芥穗总挥发油包合工艺研究以挥发油的包合率、包合物收得率为指标,采用L9(34)正交试验研究方法,对挥发油与倍他环糊精环糊精比例、包合时间和包合温度等工艺参数进行了研究,确定了最佳包合工艺为：挥发油与倍他环糊精比例为(1：8),包合温度为45℃,包合时间为60分钟。3、牛蒡子等十二味药材提取工艺优化研究原剂型小儿感冒宁糖浆的制法对牛蒡了等十二味药材加水煎煮的次数和时间进行了规定,第一次2小时,第二次1小时,但并未规定加水量。本课题以牛蒡子中牛蒡苷的提取率为评价指标,对浸泡时间、加水量进行了研究,确定了加水量为10倍量,不需浸泡。4、制剂成型工艺研究采用一步制粒技术,以颗粒的成型率、水分、溶化性、堆密度、临界相对湿度等为考察指标,优选了辅料蔗糖的用量,并采用单因素试验,确定了流浸膏喷雾时的相对密度、进料速度、进风温度、物料温度等工艺参数。确定一步制粒工艺参数为：按处方量称取挥发油倍他环糊精包合物、蔗糖,置一步制粒机中混合均匀,牛蒡子等十二味药材提取的流浸膏相对密度为1.20-1.25(60℃),加入杏仁水,混匀,喷入,一步制粒,进风温度80-100℃,进料速度30-50g／min,物料温度50～70℃。5、质量标准研究原剂型小儿感冒宁糖浆质量标准检测方法简单,仅进行薄荷脑和荆芥油的薄层鉴别,无含量测定,很难有效的控制其内在质量。根据处方、制法及功能主治,对小儿感冒宁颗粒进行了质量研究,制订了苦杏仁的化学反应鉴别,荆芥穗、薄荷、牛蒡子、栀子、黄芩、金银花、连翘等七味药材的薄层色谱鉴别,并对桔梗、前胡、山楂、芦根的薄层色谱鉴别进行了研究,但由于专属性问题,暂不列入标准正文。含量测定研究中,金银花、连翘为处方中君药,《中国药典》2005年版一部规定,金银花按干燥品计算,含绿原酸不得少于1.5%,含木犀草苷不得少于0.050%；连翘按干燥品计算,含连翘苷不得少于0.15%。两者的有效成分含量均较低,制成制剂后不易检出。牛蒡子主要功效为疏散风热,宣肺透疹,解毒利咽,用于风热感冒,咳嗽痰多,咽喉肿痛等症,为方中臣药,《中国药典》2005年版一部规定牛蒡子含牛蒡苷不得少于5.0%。故我们选定处方中牛蒡子的有效成分牛蒡苷为含量测定指标,建立了含量测定方法。6、稳定性研究采用上市包装(纯铝复合膜),对大生产三批样品,批号分别为091026、091028、091030进行了稳定性研究。稳定性考察的研究中表明：本品在加速试验(温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%)中,考察6个月,该品的性状、粒度、溶化性、鉴别、含量测定均符合规定,无显著变化,微生物限度符合规定；在长期试验(常温)中,考察24个月,该品的性状、粒度、溶化性、鉴别、含量测定均符合规定,无显著变化,微生物限度符合规定。根据稳定性试验结果,确定本品的有效期为24个月。贮藏条件为密封。本课题采用了L9(34)正交试验研究方法,对影响薄荷、荆芥穗总挥发油的包合结果三种主要因素(挥发油与倍他环糊精环糊精比例、包合时间和包合温度)进行了研究,利用Excel表格计算各因素的离差平方和、方差,计算各因素与误差项的F值,采用方差分析方法,对三种因素影响包合结果的强弱程度进行判断,可能是由于正交设计样本量较小,结果三种因素无显著差异。采用直观分析方法,确定了各因素的最佳水平,从而确定了最佳的包合工艺参数。综上所述,本课题研制的小儿感冒宁颗粒,每1g含糖不到0.7g,单次服用量为2.5g仅含糖约1.75g,相对原剂型糖浆剂服糖量(单次服用糖量20g)大大减少；为单剂量包装,服用剂量准确；体积小、重量轻,运输、贮存、携带、服用均方便；为固体制剂,不需添加防腐剂,质量稳定；增加了挥发油使用倍他环糊精包合工艺,增强了挥发油的稳定性,保证制剂疗效；制剂成型工艺采用一步制粒技术,使混合、制粒、干燥工艺一步完成,制成颗粒均匀、色泽一致、流动性好,生产效率高,便于自动控制,同时由于制粒过程在密闭的制粒机内完成,生产过程不易被污染,成品质量得到很好的保障。