药物共晶的制备和溶解特性研究

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药物共晶可在不改变药物分子结构的同时,优化活性药物成分(API)的理化性质,克服多晶型、盐和溶剂化合物等其他固态形式的缺点,特别是在改善难溶药物溶解度方面具有明显的优势,近年来已逐渐成为新药的研发和创制领域的重要课题。药物共晶的制备及其溶解特性的研究关系着难溶性药物的放大生产和生物利用度的改善,同时还可为药物共晶的机理研究和临床应用提供理论指导和数据支持。
  本文首先以茶碱-苯甲酸共晶为模型体系,从共晶的固相合成和溶液合成两个方面分别对外界因素对共晶形成过程的影响进行研究,然后以吲哚美辛-糖精共晶为模型体系,研究药物共晶的溶解特性,探究不同溶液环境下共晶溶解过程中热力学性质与动力学行为之间的联系。具体研究内容如下:
  (1)考察机械力化学法制备茶碱-苯甲酸共晶过程中研磨时间、溶剂性质和溶剂量对共晶形成速率的影响。根据干磨法和溶剂辅助研磨法制备共晶过程中共晶形成速率的差异,发现溶剂是研磨过程中的原料分子扩散的媒介,可以明显加速分子迁移率。通过对比不同极性和结构的溶剂对原料辅助研磨所得到共晶产物的纯度,结合共晶自身结构,总结出溶剂辅助研磨法制备茶碱-苯甲酸共晶的机理。
  (2)基于研磨法制备共晶过程中溶剂作用的研究,同时对比API和配体的溶解度数据,筛选出合适的溶剂体系,首次通过溶液合成法制备出纯净的茶碱-苯甲酸共晶;随后为避免共晶制备过程中配体的大量消耗及单组分结晶现象发生,采用混合溶剂体系降低茶碱和苯甲酸的溶解度差异,以1∶1摩尔比的原料合成共晶;利用拉曼光谱在线监测茶碱-苯甲酸共晶的悬浮结晶和冷却结晶过程,确定温度和原料悬浮密度对悬浮结晶过程中共晶的形成速率的影响,并对茶碱-苯甲酸共晶悬浮和冷却结晶制备工艺进行优化。
  (3)通过向水溶液中添加表面活性剂来降低吲哚美辛-糖精共晶的溶解度优势,削弱共晶向药物转化的驱动力,从而提高共晶溶解过程中药物浓度和过饱和度;根据表面活性剂的增溶能力与共晶溶解度优势之间的数量关系,建立一种表面活性剂的筛选方法来调控共晶的溶解和药物的成核行为;通过测定不同共晶溶解度优势下吲哚美辛-糖精共晶的溶解曲线,研究不同溶液环境中共晶的热力学性质对溶解过程中的动力学行为(共晶溶解-药物过饱和-药物沉淀)的影响。
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