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研究背景肺动脉高压指由各种原因引起肺血管功能和/或结构改变，肺血管阻力进行性升高的临床病理生理综合征，右心功能是患者预后最重要的决定因素。目前肺动脉高压靶向治疗主要针对肺血管本身，缺乏对右心功能的评价治疗。明确肺动脉高压右心衰竭发生发展机制，改善右心功能为PAH今后治疗靶点。临床及动物实验证明PAH时肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system, RAS）激活，但其在右心衰竭进展中的作用机制尚不明确，该通路上不同组分是否可成为抑制PAH右心衰竭的治疗靶点有待研究。研究目的探讨血管紧张素1-7、血管紧张素转化酶2（ACE2）激活，对大鼠肺动脉高压右心衰竭发生发展的预防作用。研究方法1.选取体质量220-240g雄性SD大鼠38只，随机分为5组，A组为空白对照组（n=6）、B组为PAH右心衰竭组（n=9）、C组为ang(1-7)干预组（n=9）、D组为ang(1-7)对照组（n=6）、E组为Res干预组（n=8）。B、C、E组予野百合碱60mg/kg，A、D组予等量生理盐水单次注射于大鼠颈背部皮下，饲养6周。2.第4周及第6周时超声生物显微镜测定肺动脉血流加速时间（PA-AT）、右心室舒末内径（RVEDD）、游离壁厚度（RVWT）及右室射血分数（RVEF）等心功能指标。3.右心导管测定右心室收缩压（RVSP）、肺动脉平均压（mPAP）。4.测量右心室（RV）及左心室+室间隔（LV+IVS）重量，计算右心室肥厚指数（RVHI）。5.光镜观察右心室心肌HE染色形态学变化，偏光显微镜观察天狼星红染色，计算心肌组织胶原容积分数（CVF）。6. ELISA法测定血浆及右心室心肌血管紧张素II（ang II）含量。7. Western Blot测定右心室心肌AT1R、TGF-β1、p-ERK1/2、ERK1/2及EGR-1表达。研究结果1.造模6周后，右心衰组大鼠死亡2只，ang-(1-7)干预组大鼠死亡2只，Res组大鼠死亡1只，对照组大鼠全部存活。2.超声心动检查提示与对照组相比，PAH右心衰组大鼠右心室舒末内径、右心室游离壁厚度显著增加（右心衰竭组vs对照组RVEDD：4周5.28±1.23mmvs2.79±0.50mm6周4.03±0.70mm vs2.71±0.51mm，p<0.05；RVWT：4周1.64±0.28mm vs0.87±0.12mm6周1.41±0.32mm vs0.80±0.27mm，p<0.05），并且4周时右室射血分数显著减低（右心衰竭组vs对照组40.96%±16.02%vs74.23%±4.04%，p<0.05），证明右心衰发生。3. ang(1-7)干预后可显著改善右室射血分数（ang(1-7)干预组vs右心衰竭组RVEF：4周59.93%±19.30%vs40.96%±16.02%6周71.95%±15.50%vs51.20%±21.48%，p<0.05），并且4周时显著缩小右室舒末内径、右室游离壁厚度（ang(1-7)干预组vs右心衰竭组RVEDD：4.28±0.65mm vs5.28±1.23mm RVWT：1.32±0.23mm vs1.64±0.28mm，p<0.05）。4. ACE2激活剂干预，可显著改善右室射血分数（Res干预组vs右心衰竭组RVEF：4周64.09%±6.42%vs40.96%±16.02%6周70.64%±13.63%vs51.20%±21.48%，p<0.05）。5.血流动力学检测提示PAH右心衰组、ang-(1-7)及Res干预组大鼠mPAP、RVSP均较对照组升高，但未达到统计学差异。与右心衰组大鼠相比，ang-(1-7)及Res干预组大鼠mPAP、RVSP有降低趋势。6. HE染色见与对照组相比，右心衰组大鼠右心室心肌细胞排列紊乱、心肌纤维增粗，心肌细胞间质增加。与右心衰组相比，Ang-(1-7)及Res干预组大鼠心肌细胞排列较规则，心肌细胞间质减少。7.天狼星红染色见与对照组相比，右心衰组大鼠右心室心肌I型胶原沉积显著增多，ang-(1-7)及Res干预组较右心衰组心肌内胶原沉积明显减少；胶原容积分数（CVF）分析显示右心衰组显著高于对照组（0.158±0.018vs0.01±0.004，P<0.05）；ang-(1-7)干预组较右心衰组显著降低（0.037±0.044vs0.158±0.018，P<0.05）；Res干预组较右心衰组显著降低（0.021±0.002vs0.158±0.018，P<0.05）8.与对照组相比，PAH右心衰组大鼠血浆及心肌angII水平均显著升高（右心衰竭组vs对照组血浆angII：2.55±0.594ng/ml vs1.219±0.426ng/ml右室心肌angII：0.586±0.099ng/mg vs0.446±0.104ng/mg，p<0.05）。9. Ang(1-7)干预可显著降低循环angII水平（ang(1-7)干预组vs右心衰竭组1.952±0.583ng/mg vs2.55±0.594ng/mg，p<0.05），心肌angII水平亦有降低趋势，但尚未达到统计学差异。Res干预可显著降低心肌组织angII水平（Res干预组vs右心衰竭组0.469±0.116ng/mg vs0.586±0.099ng/mg，p<0.05）。10.与对照组相比，右心衰大鼠右心室心肌中AT1R、TGF-β1、ERK1/2、p-ERK1/2及Egr-1均高表达（右心衰组vs对照组AT1R：0.23±0.089vs0.105±0.046、TGF-β1：0.239±0.083vs0.087±0.052、ERK1/2：0.471±0.252vs0.219±0.189、p-ERK1/2：0.567±0.313vs0.142±0.1及Egr-1：0.28±0.086vs0.127±0.049，均P<0.05）。11.与右心衰组大鼠相比，ang-(1-7)干预组大鼠Egr-1、AT1R表达显著降低（ang-(1-7)干预组vs右心衰组AT1R：0.148±0.079vs0.23±0.089、Egr-1：0.113±0.057vs0.28±0.086，均P<0.05）；Res干预组大鼠TGFβ1、ERK1/2、AT1R表达均显著降低（Res干预组vs右心衰组AT1R：0.109±0.04vs0.23±0.089、ERK1/2：0.217±0.087vs0.471±0.252、TGFβ1：0.127±0.054vs0.239±0.083，均P<0.05）研究结论1.PAH右心衰竭大鼠超声心动提示右心室壁增厚、右心室腔扩大、右心室射血分数下降，血浆及右心室angII浓度增高，右心室心肌I型胶原及AT1R、TGF-β1、p-ERK1/2、ERK1/2及EGR-1表达均上调；2. Ang-(1-7)可逆转PAH右心功能障碍，表现为右心室壁厚度减低、右心室腔内径缩小、右心射血分数提高。血浆angII水平下降，右心室心肌I型胶原及AT1R、Egr-1表达下调；3. ACE2激活剂Res可缓解PAH右心功能障碍，表现为右心射血分数提高。右心室angII水平降低，右心室心肌I型胶原及AT1R、ERK1/2、TGF-β1表达下调。