【摘 要】
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目的以AHR（Aryl hydrocarbon receptor）激活为分子起始事件,探索基于毒性通路构建毒作用模式（Mode of Action,MOA）和有害结局路径（Adverse Outcome Pathway,AOP）的新方法。方法1、应用比较毒理基因组数据库（Comparative Toxicogenomics Database,CTD）收集AHR经典配体苯并（a）芘（Benzo（a）
【基金项目】
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国家食品安全关键技术研发重点专项（2017YFC1600200）；
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目的以AHR（Aryl hydrocarbon receptor）激活为分子起始事件,探索基于毒性通路构建毒作用模式（Mode of Action,MOA）和有害结局路径（Adverse Outcome Pathway,AOP）的新方法。方法1、应用比较毒理基因组数据库（Comparative Toxicogenomics Database,CTD）收集AHR经典配体苯并（a）芘（Benzo（a）pyrene,Ba P）的化学物-基因和化学物-疾病的相关信息;通过人工筛查选择肝脏和肺脏作为苯并（a）芘毒作用的关键靶器官,整合毒性应答基因集。2、利用IPA软件分析肝脏和肺脏对应的关键毒性通路,计算关键分子调控力推导毒性通路应答顺序,确定AHR激活影响的关键事件及有害结局。3、构建以AHR激活为分子起始事件、基于毒性通路的AOP框架,利用2,3,7,8-四氯二苯并对二恶英（TCDD）、丙戊酸、槲皮素和大气颗粒物（PM）典型AHR配体化学物验证AOP框架。结果1、基于本研究制定的检索策略,共收集文献813篇,其中肝脏毒性研究相关文献共287篇,肺脏毒性研究相关文献共170篇,分别在两种靶器官中整合得到3085和422个毒性应答基因。2、基于IPA软件进行毒性通路分析,发现化学物-基因-疾病交互信息可构建一个以毒性通路为核心、密切连接的网络结构。整合靶器官肝脏和肺脏富集程度最高的10条毒性通路,发现虽然AHR通路、p53通路、氧化应激通路等5条毒性通路在肝脏和肺脏中均被扰动,但通路中的应答基因并不相同,表明AHR在不同器官的毒作用模式存在分子差异。此外,也分别在肝脏和肺脏中发现5条特异性毒性通路。3、创新性地通过上游调控力分析（Upstream Regulator Analysis,URA）界定毒性通路的应答顺序,发现Ba P暴露后AHR通路最先启动,p53等通路次之,而氧化应激通路和PTEN通路作为效应毒性通路被最终激活。4、基于毒性通路启动的先后顺序和各通路应答基因间的上下游调控关系,成功构建Ba P致肺癌、肝癌及肝脏损伤的毒作用模式,并绘制AHR激活至上述毒效应的AOP框架。基于多种AHR配体化学物的整合分析证实该AOP框架的准确性。结论本研究从AHR的经典配体Ba P出发,整合化学物-基因-疾病间交互作用信息,以毒性通路为骨架,成功地绘制出Ba P的MOA框架,构建以AHR激活为分子起始事件直至肝脏或肺脏损伤的AOP框架,并完成AOP框架的多化学物验证,证实基于毒性通路来构建AOP的可行性。
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