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研究背景手术治疗、化学治疗、放射治疗、靶向治疗以及免疫治疗是现代医学中恶性肿瘤的五大主要治疗方式,其中放射治疗（Radiotherapy,RT）简称放疗,作为一线疗法,被广泛用于肺癌、食管癌、乳腺癌以及纵膈肿瘤等胸部恶性肿瘤的治疗中。虽然放射治疗技术的进步和多模式治疗的出现延长了许多癌症患者的生存时间,但对于胸部恶性肿瘤的患者来说,小剂量长期照射伴随而来的肺部毒性如放射性肺损伤（Radiation-Induced Lung Injury,RILI）,仍是限制胸部肿瘤靶区照射剂量的主要因素。据统计,约50%-70%的胸部肿瘤患者接受放疗,其中约5%-15%的患者会出现RILI。根据发生时间的先后,RILI可分为急性和慢性,急性放射性肺损伤又称放射性肺炎（Radiation Pneumonitis,RP）,多发生于照射后的4-12周,若未予有效的治疗,则发展为慢性,表现为放射性肺纤维化（Radiation-induced pulmonary fibrosis,RIPF）,RILI 主要以症状、病史、影像学改变等为主要诊断依据。其临床症状表现为咳嗽、发热、胸痛、呼吸困难等,影像学检查多提示照射部位炎性、纤维化改变。目前治疗急性放射性肺损伤的主要措施为糖皮质激素、抗生素等药物治疗,但效果欠佳且不良反应较大。因此,放射性肺损伤相关的药物治疗研究,对提高肿瘤靶区的照射剂量,改善患者生活质量和预后具有重要意义。研究发现,电离辐射诱导的p38 MAPK/NF-κB通路激活、多种细胞因子如白细胞介素-6（Interleukin-6,IL-6）、肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor-α,TNF-α）、转化生长因子-β（Transforming growth factor-β,TGF-β）的高水平表达等,可能是放射性肺损伤的主要机制。中医认为放射线属于“火毒”“火热毒邪”的范畴,其可灼耗肺津、损伤肺络,因此肺燥津伤是RILI形成的核心病机。根据这一机制,导师结合多年临床实践,以养阴润肺生津为主,兼以清热化痰,活血化瘀,在经方沙参麦冬汤的基础上,经过加减化裁而成沙参桔梗汤,临床反馈疗效明显,但目前缺乏对其具体作用机制的深入研究。现通过临床疗效观察及动物实验研究,从临床症状的改善、组织病理学、信号通路、细胞因子等方面展开探索,为沙参桔梗汤治疗放射性肺损伤提供理论依据,对中医药在放射性肺损伤中的应用、临床治疗及后续深入研究的方向有一定指导意义。临床研究部分:研究目的:观察沙参桔梗汤治疗急性放射性肺损伤患者的临床疗效及对血清细胞因子的影响。研究内容与方法:选择2018年11月至2022年02月在中国中医科学院西苑医院肿瘤科门诊及住院部治疗的急性放射性肺损伤患者。采用临床前瞻性单臂研究的方法,对符合本研究要求患者予沙参桔梗汤每日1剂,疗程为28天。分别在开始访视、治疗第14天和第28天时,根据患者临床症状、CT影像学及实验室检查评定并记录患者血清细胞因子水平（IL-6、TNF-α）、放射性肺损伤分级、功能状态评分（KPS评分）和临床症状评分（咳嗽、发热、呼吸困难、胸痛）等情况,并采用国际抗癌联盟（Union for International Cancer Control,UICC）放射性肺损伤疗效分级标准判定临床治疗效果,数据采用SPSS26.0统计软件进行统计分析。结果:共纳入25例急性放射性肺损伤患者,所有患者在观察期治疗结束后,经UICC放射性肺损伤疗效分级判定,治愈5例,好转16例,无效4例,临床总有效率为84.7%,高于既往研究中激素或抗生素治疗的一般有效率;患者治疗后血清炎症因子（IL-6、TNF-α）、肺损伤程度分级（RTOG分级）、生活能力评分（KPS评分）较治疗前改善,差异有统计学意义（P＜0.05）;治疗后患者的咳嗽、发热、呼吸困难、胸痛症状评分较治疗前有显著改善,差异均有统计学意义（P＜0.05）。结论:沙参桔梗汤可以提高急性放射性肺损伤的临床疗效,降低血清炎症因子IL-6、TNF-α水平及急性放射性肺损伤评级,改善患者咳嗽、呼吸困难、发热、胸痛临床症状及生活质量,疗效明确。动物实验部分:研究目的:探究沙参桔梗汤治疗放射性肺损伤的作用机制是否与p38 MAPK/NF-κB信号通路的抑制及相关炎症因子（IL-6、TNF-α、TGF-β）的表达下调相关。研究内容与方法:将54只雄性C57BL/6小鼠随机分为6组:对照组（Control组）、模型组（Model组）、茴香霉素组（Anisomycin,An组）、SB 203580组（SB组）、沙参桔梗汤组（等效剂量,SSJG组）、沙参桔梗汤+茴香霉素组（SSJG+An组）,每组9只。除Control组外,其余5组在直线加速器下进行15Gy单次全胸照射,构建C57BL/6小鼠放射性肺损伤动物模型。各组于照射后第2天开始给药,An组小鼠予p38 MAPK通路特异性激活剂Anisomycin溶液腹腔注射（5mg/kg/只/天）,SB组予p38 MAPK通路特异性抑制剂SB203580溶液腹腔注射（5mg/kg/只/天）,SSJG组予2.365 g/ml沙参桔梗汤（等效剂量）灌胃,SSJG+An组予Anisomycin溶液（5mg/kg/只/天）腹腔注射联合2.365 g/ml沙参桔梗汤（等效剂量）灌胃,Control组与Model组均予0.9%生理盐水灌胃,各组小鼠每日给药一次,共28天。实验期间每周观察并记录各组小鼠一般状态变化,包括体重、精神、活动度及脱毛情况等,于第28天使用5%水合氯醛（0.1ml/10g）全麻后取材。双肺叶进行苏木精-伊红（Hematoxylin-eosin,HE）染色及Masson染色,光镜下进行肺泡炎及肺纤维化半定量分析,酶联免疫吸附测定法（Enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA）检测取外周血清中炎症因子 IL-6、TNF-α、TGF-β的表达水平。蛋白质印迹（Western blot）法检测肺组织中相关通路蛋白p38、p-p38、p65和p-p65的表达情况。结果:体重:饲养期间,放射线照射后第1周,除Control组外,其余各组C57BL/6小鼠体重均出现不同程度的下降,其中An组与Model组下降最明显,之后第2-4周,受照射组小鼠体重数值均逐渐回升,其中SB组与SSJG组体重增长较为明显。病理HE染色:Control组支气管黏膜和肺泡结构清晰、完整,上皮细胞排列整齐,在肺间质未见有炎细胞浸润。Model组和An组在镜下可见肺支气管管腔扩张、迂曲,局部破坏,肺泡结构不清晰,中性粒细胞增多,黏膜上皮变性、脱落。其他干预组均有不同程度减轻。SSJG炎症最轻,纤维组织增生不明显,SB组和SSJG+An组呈轻-中度炎症,但SB组纤维化程度轻于E组。与Control组相比,其余5组肺组织Szapiel评分较高,差异均具有统计学意义（P＜0.05）,与Model组相比,其余4组小鼠Szapiel肺泡炎评分没有统计学差异（P＞0.05）,SSJG组与An组相比,差异具有统计学意义（P＜0.05）。Masson染色:Control组切片中肺泡和支气管的胶原纤维增厚的相对较少,镜下蓝色胶原纤维的密度较低,相比Control组,其他5组小鼠肺组织均有不同程度的纤维化改变,Model组和An组中可见较密的蓝色光密度区,分布范围广,与Model组相比较,SB组、SSJG+An组及SSJG组纤维化程度较轻。小鼠Ashcroft肺纤维化评分结果显示,与Control组相比,除SSJG组外,其余4组肺组织Ashcroft评分均较高,差异均具有统计学意义（P＜0.05）,提示小鼠放射性肺损伤造模后出现了肺组织的纤维化趋势,SSJG组An组相比,差异具有统计学意义（P＜0.05）,Model组与其余造模的4组Ashcroft评分没有明显统计学差异（P＞0.05）。ELISA结果:炎症细胞因子IL-6、TNF-α、TGF-β在Control组小鼠外周血清中的含量均处于较低水平。与Control组相比较,Model组与An组外周血中IL-6、TNF-α、TGF-β炎症细胞因子含量均显著提高,除SSJG组血清IL-6含量外,均存在统计学差异（P＜0.05）,与Model组相比较,SSJG组外周血中IL-6、TNF-α、TGF-β含量降低,差异具有统计学意义（P＜0.01）;SSJG+An组小鼠TNF-α含量低于Model组,差异有统计学意义（P＜0.01）;与An组相比较,SSJG组小鼠血清IL-6、TNF-α、TGF-β表达明显低于An组,差异有显著统计学意义（P＜0.0001）;SSJG+An组小鼠血清TNF-α、TGF-β表达低于An组,差异具有显著统计学意义（P＜0.001）。Western Blot结果:p38、p-p38、p65和p-p65四个相关通路蛋白表达量中,Control 组最低,相比 Control 组,Model 组、An 组和 SB 组的 p-p38、p65 和 p-p65四个通路蛋白表达水平较高,其中An组相关蛋白含量最高,差异均具有统计学意义（P＜0.05）,表明经过照射的放射性肺损伤模型小鼠p38、p65相关蛋白被磷酸化,p38 MAPK/NF-K B信号通路被活化。与Model组相比,An组小鼠肺组织中p38、p-p38、p65和p-p65的含量均有所升高,而SB组的p38、p-p38、p65和p-p65蛋白均有所下降,提示p38抑制剂可降低MAPK/NF-κB通路中的相关蛋白表达。SSJG组p-p38、p-p65和p65的表达含量明显下降,差异均具有统计学意义（P＜0.05）,提示沙参桔梗汤可以明显抑制p-p38、p-p65和p65蛋白的表达。SSJG+An组虽与Model组无统计学差异,但相较于An组表达量明显下降。与An组相比,SSJG+An组p-p38和p65蛋白相对表达量明显下降,差异有统计学意义（P＜0.05）,p38和p-p65蛋白亦有所下降,说明沙参桔梗汤可以逆转通路激活剂茴香霉素的激动作用。结论:（1）沙参桔梗汤可以通过抑制p38、p-p38、p65和p-p65信号通路蛋白表达抑制p38 MAPK/NF-κB通路的活化,下调炎症因子IL-6、TNF-α、TGF-β水平,改善放射性肺损伤小鼠肺组织炎症反应及肺纤维化趋势,治疗放射性肺损伤。（2）p38 MAPK/NF-κB信号通路是RILI疾病过程中重要的调节通路,也是沙参桔梗汤治疗的有效靶点,对指导中医药临床防治放射性肺损伤以及药物研发提供理论基础与数据支持。