近年来,可溶性聚合物支载的小分子有机化合物的合成技术已经成功的应用于组合化学、平行合成等领域。这种液相合成技术兼具传统的溶液相有机合成化学(如反应活性高,反应时间短,中间体容易鉴定等)与固相合成化学(如可以使用过量的试剂使反应进行完全,产物分离纯化操作简便等)的优点,因而受到了合成化学家的重视。 4-取代羟脯氨酸是很多具有生物活性的分子的基本骨架,比如作为蛋白酶抑制剂前体和拮抗剂受体等。异噁唑与异噁唑啉是许多重要药物的基本骨架,也是合成一些复杂天然产物的关键中间体。在GP Ⅱ b/Ⅲ a抑制剂和人类白细胞弹性蛋白酶抑制剂中都发现了异噁唑和异噁唑啉环的存在。乙内酰脲化合物不仅在农业科学上有很多用途,在医药上同样有重要的用途。 本文设计了以4-取代羟脯氨酸为骨架的化合物多样性合成路线,并进行了异噁唑取代脯氨酸并(硫代)乙内酰脲衍生物的液相合成研究。 第一章对液相有机合成的现状作了概述,详细介绍了聚乙二醇支载的各种反应,包括各种杂环化合物的合成和聚乙二醇支载的各种试剂。 第二章首先介绍了4-取代羟脯氨酸衍生物、异噁唑杂环和乙内酰脲化合物的溶液相及液相合成进展。然后讨论了液相合成异噁唑取代羟脯氨酸并乙内酰脲的合成。在溶液相模拟合成的基础上,采用聚乙二醇负载的4-炔丙氧基取代的羟脯氨酸与腈氧化物经1,3-偶极环加成反应,得到聚乙二醇负载的异噁唑环取代羟脯氨酸衍生物;脱去氨基保护基后,再与异氰酸酯(异硫氰酸酯)反应生成乙内酰脲环,无痕解脱得到目标产物。我们通过液相合成,经5步反应,初步合成了4×3×2(异构化)个目标化合物,粗产物的纯度在85～98%。 实验结果证明,该合成路线可用于化合物库的组合合成;以该路线进行组合合成,可在3个以上的位置进行化合物的多样性合成。与溶液相合成相比,该液相合成方法具有中间体纯化简便,产物纯度较高等优点。本项目的研究,为液相组合合成具有羟脯氨酸骨架的小分子化合物库奠定了基础;对于小分子化合物库的设计和寻找具有生物活性的先导化合物,具有一定的意义。