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肿瘤是威胁人类健康的第二大杀手,其中以肺癌的发病率和死亡率最高。目前针对肺癌的药物大多为靶向药物,如吉非替尼等。虽然针对肺癌的抗肿瘤药物研发取得了一定的进展,但是目前的上市药物普遍存在着耐药性,这限制了这些药物的应用。因此,寻找针对特异性靶点的药物成为抗肿瘤药物研发的重点。海洋中具有丰富的生物资源,部分海洋来源的天然产物体现出优异的生物学活性。其中,溴酚类化合物是海洋来源独具特色的一类化合物,具有抗氧化、抗菌、抗肿瘤等生物活性。课题组将溴酚与含氮杂环组合,设计合成出一系列的溴酚-吲哚酮化合物。经体外MTT筛选发现,这一系列化合物具有显著的抑制肿瘤细胞增殖作用。其中化合物BOS-102可显著抑制A549细胞增值及克隆形成,诱导A549凋亡和G0/G1期周期阻滞,作用机制研究显示BOS-102可激活活性氧介导的线粒体凋亡途径,并通过PI3K/Akt及MAPK信号通路发挥作用。真核细胞翻译起始因子4E（eIF4E）在调控真核细胞翻译起始阶段起关键作用。并且eIF4E在肿瘤细胞信号转导途径中处于关键节点位置,使得eIF4E成为抗肿瘤药物研发的热门靶点。课题组根据目前在研的靶向eIF4E的化合物的结构特点,将溴酚基团与氨基-噻唑基团结合,设计合成了一系列的溴酚-噻唑类化合物。我们研究发现化合物EGPI-1可显著抑制肿瘤细胞生长,并可靶向调控eIF4E。Duolink PLA及western blot结果显示化合物EGPI-1可干扰eIF4E/eIF4G相互作用。进一步研究发现,EGPI-1可抑制eIF4E磷酸化并抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路。经流式细胞术检测发现EGPI-1可诱导A549凋亡并发生G0/G1期周期阻滞,诱导线粒体损伤及膜电位下降。体内裸鼠移植瘤实验证明EGPI-1在体内同样具有抗肿瘤活性,急性及亚急性毒性实验证明EGPI-1安全性良好。以上研究表明EGPI-1具有开发成新型抗肿瘤药物的潜力。卵巢癌严重威胁着女性健康,其死亡率高于乳腺癌。近几年随着PARP抑制剂（olaparib、rucaparib、niraparib、talazoparib）的接连上市,给卵巢癌患者带来了希望。PARP是一种DNA修复酶,在细胞DNA单链损伤修复过程中起关键作用。抑制PARP（主要是PARP-1）可导致细胞发生双链损伤,并可导致BRCA缺陷型细胞的死亡。课题组根据PARP抑制剂上市药物的结构特点,将缩胺基硫脲基团与溴酚基团结合,合成出一系列溴酚-缩胺基硫脲化合物。体外酶活实验证明其中四个化合物可选择性抑制PARP-1活性,其中化合物11对PARP-1的IC50为29.5 nM,对PARP-2的IC50>1000 nM。MTT检测发现化合物11可显著抑制卵巢癌细胞SK-OV-3增值,诱导SK-OV-3凋亡,ROS积累和G2/M期周期阻滞。进一步实验表明化合物11可诱导DNA双链损伤及H2AX磷酸化,并抑制H2O2所导致的PAR形成。蛋白质组学研究表明化合物11可抑制细胞DNA修复功能。体内裸鼠移植瘤实验表明化合物11可显著抑制裸鼠移植瘤生长,安全性良好;作用机制表明化合物11体内抗肿瘤活性是通过抑制PARP-1实现的。以上实验为开发具有选择性的PARP-1抑制剂提供了有力的实验依据,为研究新型的治疗卵巢癌药物提供了理论依据。