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目的:总生存(overall survival,OS)是随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)中评估新药或新治疗方案临床获益的金标准,但通常需要较大样本量和较长随访时间才能表现出显著性的生存获益。如果将无事件生存(event-free survival,EFS)或无进展生存(progression-free survival,PFS)作为OS替代终点,可以更早地明确治疗获益、减少无效暴露的时间、加快新药上市。弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma,NHL)最常见的亚型。目前,高危DLBCL患者对标准的免疫化疗方案反应欠佳,复发/难治的患者缺乏有效的二线挽救治疗来延长疾病进展后的生存时间,早期死亡风险较高。替代终点有助于加快更有效的药物或方案的审批,尽早地提高高危患者的远期生存。本研究探究EFS和PFS可否作为利妥昔单抗免疫化疗时代DLBCL随机对照研究的效应终点,并进一步指导RCT的设计和决策。方法:采用基于文献的荟萃分析方法,检索文献并纳入使用利妥昔单抗免疫化疗方案初次治疗的DLBCL Ⅲ期RCT和回顾性队列研究。对纳入的研究进行质量控制,除外高偏移风险的研究。首先在RCT中建立替代终点的预测模型,然后在回顾性队列研究中对预测模型进行外部验证。在试验层面,计算对数化(logarithmic)后的OS风险比(hazard ratio,HR)分别与对数化后的EFS HR和PFS HR的相关性。在治疗臂层面,计算不同年份(1、2、3、5年)的EFS、PFS分别与5年OS的相关性。采用加权线性回归模型,患者人数决定权重,用决定系数R2(coefficient ofdetermination,R2)评价相关性程度。替代终点强相关的统计学标准设定为R2 ≥0.8 且R2 的 95%置信区间(confidence interval,CI)的下限>0.6。结果:在预测模型的建模中,纳入了 23项RCT;在外部验证中,纳入了 45项回顾性队列研究。在实验层面,EFS(R2=0.75;95%CI,0.48-0.91)和PFS(R2=0.65;95%CI,0.25-0.89)分别与OS存在相关性,但是均未满足替代终点强相关的统计学标准。在RCT研究的治疗臂层面,3年EFS(R2=0.82;95%CI,0.67-0.92)、5 年 EFS(R2=0.87;95%CI,0.75-0.94)分别与 5 年 OS 存在强相关性。1 年 EFS(R2=0.67;95%CI,0.44-0.84)、2 年 EFS(R2=0.78;95%CI,0.62-0.88)、不同年份(1、2、3、5年)的PFS分别与5年OS存在相关性,但都不是强相关性。外部验证结果表明,对于5年OS低于80%的高危患者,PFS预测模型倾向于过高地预测5年OS。结论:初治DLBCL接受利妥昔单抗免疫化疗方案时,Ⅲ期RCT中采用EFS或PFS取代OS作为早期效应终点缺乏强相关性,需慎用。对于高危患者,新临床试验需要探索更有效的治疗方案以便减少复发和难治的患者数,从而提高远期EFS,最终改善远期生存。