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心力衰竭(Heart Failure,HF)(以下简称“心衰”),是一组复杂的临床综合征,是由于各种原因引起的心脏结构和功能的损伤,导致心室充盈或射血功能异常。心衰在全世界范围普遍存在,呈进行性发展。且发病率随年龄增长逐渐增加,是全球病死率最高、住院率最高的疾病,严重影响着患者的寿命和生活质量,增加医疗支出和社会负担。根据心衰的发展速度临床可分为急性心衰(Acute Heart Failure,AHF)和慢性心衰(Chronic Heart Failure,CHF)。慢性心衰更为常见,症状随时间逐渐显现,病情由于病因持续存在而逐渐加重。目前对于慢性心衰的治疗包括药物治疗和器械治疗。药物治疗包括血管紧张素转化酶抑制剂(Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor,ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(Angiotensin Receptor Blocker,ARB)、β受体阻滞剂(βBlocker)、盐皮质激素受体拮抗剂(Mineralocorticoid Receptor Antangonist,MRA)。近年来,血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(Angiotensin Receptor/Neprilysin Inhibitor,ARNI)治疗可减少住院次数和死亡率,指南推荐使用ACEI或ARB的部分患者可适当换用ARNI。针对其他机制的新型药物如心肌球蛋白激动剂正在研究中;左室辅助装置多应用于病情严重的患者。目前慢性心衰的药物治疗正在从强心、利尿、扩血管等短期血流动力学/药理学措施,转为以神经内分泌抑制剂修复性的策略,但仍无确切的逆转心衰病程的治疗方案。因此如何有效的预防和治疗慢性心衰,仍是临床亟待解决的问题。慢性心衰的机制复杂,虽然有各种学说,但仍不十分明确。细胞因子假说认为,CHF进展是由多种细胞因子介导,诱导心肌细胞肥大、凋亡和纤维化,最终导致不良的心脏重构。一些研究报道炎症细胞因子在慢性心衰的发展中起着重要作用。更有一些细胞因子被认为是生物标志物。多项研究表明,慢性心衰白细胞介素(IL)-1β、IL-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α等炎症细胞因子表达增加,这些促炎症细胞因子在心肌损伤时可能诱导心肌肥大、凋亡,并使炎症进一步加重。但目前这些炎症因子与慢性心衰患者心功能的关系尚有较大争议。心肌细胞凋亡是慢性心衰另一个主要机制之一。凋亡在多种生理过程中发挥重要作用,包括胚胎形成、维持正常组织稳态和老化。人和动物模型都提示凋亡与心衰有关,且凋亡参与从心肌肥大到心衰的发展。研究证实,在射血分数降低的心衰中,心肌细胞凋亡在左室功能障碍的发展中起重要作用。B细胞淋巴瘤-2(BCL-2)家族是一个参与凋亡和抗凋亡的大家族。BCL-2家族中的BCL-2是一种抗凋亡蛋白,而BCL-2相关X蛋白(BAX)是促细胞死亡的蛋白,是细胞死亡的负调节因子。多项动物实验和临床研究证实,BCL-2和BAX参与慢性心衰的发展。但目前关于BCL-2和BAX在心肌细胞凋亡方面的研究较少,未见到有关CHF患者循环炎症细胞中BCL-2和BAX水平的报道,且BCL-2和BAX水平与心功能的关系未知。本研究通过对慢性心衰患者的观察,探讨血清炎症细胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α水平和外周血单核细胞BCL-2及BAX mRNA水平与心功能和左室射血分数(Left Ventricular Ejection Fraction,LVEF)的关系。第一部分CHF患者血清炎症细胞因子水平及其与心功能的关系目的:通过测量CHF患者IL-1β、IL-6和TNF-α的血清浓度、测量左室射血分数、评价心功能,探讨这些炎症细胞因子与心功能和左室射血分数的关系。方法:纳入60例病情稳定的慢性心衰患者和30例健康对照,收集研究对象的静脉血标本,采用酶联免疫吸附检测法(ELISA)测定血清IL-1β、IL-6、TNF-α浓度;采用NYHA心功能分级评价心功能,经胸彩色超声多普勒测量LVEF。结果:1.研究对象一般临床资料:根据病因将CHF组分为三个亚组:缺血性心脏病(冠心病(CHD))组、高心病(HHD)组和心肌病(CM)组。CHD组年龄高于HHD组和CM组(P<0.05)。CHD组吸烟比例高于HHD和CM组(P<0.01)。HHD组高血压病比例高于CHD组,CHD组高于CM组(P<0.01)。CHD组糖尿病(DM)比例高于HHD组(P<0.05),HHD组高于CM组(P<0.01)。CHD组使用阿司匹林比例高于HHD和CM组(P<0.01)。CHD组使用他汀类药物比例高于HHD组,HHD组高于CM组(P<0.01)。CHF组左室射血分数(LVEF)低于对照组(P<0.01)。CHF组N-末端B型钠尿肽前体(NT-proBNP)、左室舒张末期内径(LVEDD)、左房内径(LAD)、右室舒张期横径(RVDD)值高于对照组(P<0.01)。2.与对照组相比,CHF组炎症细胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α的血清浓度升高(P<0.01)。三个亚组分别与对照组相比,IL-1β、IL-6和TNF-α血清浓度均升高(P<0.05)。三个亚组两两比较,IL-1β、IL-6和TNF-α血清浓度均无统计学差异(P>0.05)。3.CHF组血清炎症细胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α浓度与NYHA心功能分级均呈正相关(P<0.05)。4.CHF组血清炎症细胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α浓度与LVEF均呈负相关(P<0.01)。5.CHF组血清炎症细胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α浓度与心脏各个腔室的大小均不相关(P>0.05)。结论:CHF组血清IL-1β、IL-6和TNF-α浓度升高,提示各种病因导致的CHF稳定期均存在循环中炎症细胞因子的增加,炎症参与CHF稳定期病程的发展。三种炎症细胞因子血清浓度与心功能呈正相关,与LVEF呈负相关,表明其与CHF病情严重程度相关,可能为CHF的预后因子之一。第二部分CHF患者外周血单核细胞BCL-2、BAX mRNA水平及其与心功能的关系目的:通过测量CHF患者外周血单核细胞(PBMC)BCL-2和BAX mRNA相对含量、测量左室射血分数、评价心功能,探讨这些凋亡相关基因与心功能和左室射血分数的关系。方法:纳入60例病情稳定的慢性心衰患者和30例健康对照,收集研究对象的静脉血标本,分离并培养外周血单核细胞,提取mRNA,采用定量式反转录聚合酶链式反应(qRT-PCR)的方法,测量PBMC BCL-2和BAX mRNA相对含量;采用NYHA心功能分级评价心功能,经胸彩色超声多普勒测量LVEF。结果:1.研究对象一般临床资料:同第一部分。2.CHF组外周血单核细胞BCL-2 mRNA水平低于对照组(P<0.01),BAX mRNA水平高于对照组(P<0.01)。三个亚组分别与对照组相比,BCL-2和BAX mRNA水平均有统计学差异(P<0.01)。三个亚组两两比较,BCL-2和BAX mRNA水平均无统计学差异(P>0.05)。3.CHF组外周血单核细胞BCL-2 mRNA水平与NYHA心功能分级呈负相关(P<0.05),BAX mRNA水平与NYHA心功能分级呈正相关(P<0.05)。4.CHF组外周血单核细胞BCL-2 mRNA水平与LVEF呈正相关(P<0.01),BAX mRNA水平与LVEF呈负相关(P<0.01)。5.CHF组外周血单核细胞BAX mRNA水平与NT-proBNP浓度呈正相关(P<0.01),BCL-2 mRNA水平与NT-proBNP浓度不相关(P>0.05)。6.CHF组外周血单核细胞BAX mRNA水平与LVEDD呈正相关(P<0.05),BCL-2 mRNA水平与LVEDD不相关(P>0.05)。结论:BCL-2和BAX这一对凋亡相关基因在CHF稳定期表达发生明显变化,提示心肌细胞凋亡参与CHF稳定期病程的发展;各种病因所致的CHF可能导致这一对凋亡相关基因共同的改变,且mRNA水平与CHF病情严重程度相关,可能成为CHF预后因子之一。