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研究背景颅咽管瘤(craniopharyngioma, CP)来源于Rathke囊的残余组织,沿用过“拉克氏囊肿瘤”的命名,甚者曾将Rathke囊肿归为颅咽管瘤的一种亚型,直到1932年Harve Cushing等提出“颅咽管瘤”的命名并沿用至今。目前在两者的起源仍然存在许多的争议和疑问,主要基于CP和RCC在组织发生上相近,胚胎发育的第4周,原始口凹顶的外胚层上皮细胞增生,向顶端突起形成Rathke囊,此囊头部膨大变圆,并逐渐向间脑底部(神经垂体起始部)伸展。Rathke囊与原始口凹顶相连的管道逐渐拉长变细,即为颅咽管(eraniopharyngeal duet)或垂体咽管(hypophyseal-haryngeal duct),胚胎12周时,颅咽管被颊粘膜分离并退化,Rathke囊前壁细胞分化成腺垂体的远侧部,后壁形成腺垂体的中间部,另一部分围绕漏斗形成结节部,囊腔则完全退化封闭或遗留一个窄缝隙。基于两者的起源相似性,多数学者认为颅咽管瘤和Rathke囊肿为同一病理过程的不同阶段,切除占位病变时可能对其周围的重要的神经、血管及内分泌组织有损伤而出现相关的并发症,其中以水电解质代谢紊乱最常见,尿崩症和低钠血症的发生发展是否也具有相似性。目前无报道,有研究的必要,探究其规律。CP是蝶鞍区先天上皮性肿瘤(WHO-I级),颅内常见肿瘤之一,约占4.7-6.5%,也是儿童蝶鞍区最常见的肿瘤,占第一位,超过60%以上,其起源存在两种经典的假说:胚胎残余组织学说和鳞状上皮化生学说。按照世界卫生组织的病理分型,将CP分为造釉细胞型(adamanti-nomatous type craniopharyngioma,ACP)和鳞状乳头型颅咽管瘤(papillary type craniopharyngioma, PCP),其中ACP好发于儿童及成人,尤其在儿童颅咽管瘤多见;PCP多见于成人,极少见于儿童。CP可见于任何年龄段的肿瘤患者,其发病时所在的年龄高峰呈现双峰分布,分别分布在5-14岁和45-50岁。CP为良性占位病变,但具有一定的侵袭性,具有恶性肿瘤的临床表现,术后容易复发,手术需达到全切除,术后并发症多且复杂。临床医疗中,神经外科医生面临的重要挑战是术中肿瘤达到全切除,降低术后肿瘤的复发,同时在瘤体全切过程中因不可避免的对蝶鞍区重要的神经、血管以及内分泌神经细胞等解剖结构和功能造成损伤,出现术后下丘脑功能(营养的摄取、体温、睡眠、情绪、感觉、昼夜节律)、垂体功能(性功能减退)以及水电解质平衡等紊乱,影响手术的治疗效果和生活质量。RCC也是一种先天性良性肿物,RCC发生率低,多见于中老年病人,以38岁左右为著;有症状的RCC以手术治疗为主,极少复发,术后可见垂体功能低下、性功能减退以及水电解质平衡紊乱等并发症;无症状的RCC,保守治疗为主,动态随访,慎重选择手术治疗。颅咽管瘤存在许多的分型,合适的分型能更好的指导手术治疗颅咽管瘤。1962年Ruouugerie首次提出颅咽管瘤的外科学分型:鞍内型、鞍内一鞍上前扩展型、视交叉后型、巨大型、不典型型;80~90年代,出现了CiriC的5分型法、Konovalov的4分型法、Kobayashi的4分型法、sten的3分型法、Hoffiman的3分型,至1990年Yasargil提出6种分型成为颅咽管瘤治疗的划时代的里程碑。在随后的十几年内,仍有多种分型法的出现,无非都是以肿瘤的毗邻位置为主的分型方法,无实质性的突破。2002年国内漆松涛教授根据肿瘤的理化性质、生长方向以及与周围组织的关系提出客观的量化QST分型标准,对于肿瘤切除的术前、术中均有指导意义,便于术者在术前根据临床资料更加准确客观地判定手术的难易程度以及术中可能发生危险性,还能指导术者在术中科学的利用不同的操作定向和技术切除肿瘤,有利于肿瘤的全切和手术并发症的减少。儿童和成人CP在病理学、肿瘤起源、组织类型、钙化黏连以及手术难易上不尽相同,全切后的并发症可能存在各自的特异性,特别在水钠代谢紊乱方面。在临床工作中,我们发现儿童和成人术后尿崩症以及血钠代谢紊乱的发生发展以及治疗的难易不尽相同,需要采取个体化的干预措施以获得最佳的治疗效果,有必要对比儿童和成人术后水钠代谢紊乱,研究其发生发展的共性及特异性,探究水钠代谢紊乱类型的相关因素以及发生长期尿崩的危险因素,更好的预测并实施个体化治疗,对提高临床疗效有着重要意义。骨膜蛋白(periostin, PN),别名成骨细胞特异因子2,属于转化生长因子β1(transforming growth factor-β1, TGF-β1)诱导的细胞外基质蛋白(extracellular matrix, ECM)。PN在牙周韧带、骨膜及心脏瓣膜等正常组织中均有表达,在成骨、牙齿矿化过程中起重要作用。PN主要由成纤维细胞分泌,在许多恶性肿瘤,例如肝癌、胆管癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、鼻咽癌等当中,PN都扮演着重要角色。最近,Kazuto通过3D共培养技术,论证了成纤维细胞分泌骨膜蛋白,通过炎症因子环路,控制角化细胞的增殖与分化。CP的细胞间质主要由成纤维细胞以及角化物组成,湿性角化物是成釉上皮型颅咽管瘤标志性物质之一。肿瘤内部钙化,往往见于角化物中。因此,肿瘤间质成分对于颅咽管瘤钙化的形成,具有重要的意义。既然钙化和炎症是CP的主要特点,且我们已经证实炎症因子之一的TGF-β1在CP细胞核中广泛表达,而成纤维细胞又是CP主要间质成分。由成纤维细胞分泌的PN又是TGF-β1下游重要的蛋白,且在角质细胞分化与增殖中起关键作用。因此,我们提出假设:颅咽管瘤细胞表达TGF-β1,诱导细胞间质中的成纤维细胞表达PN,后者通过炎症因子反作用于CP细胞,使CP复层上皮组织向角化物分化;同时与成骨、钙化相关的蛋白,如骨结合蛋白、骨桥蛋白等,结合钙盐,沉着于角化物中,导致钙化产生。而成纤维细胞分泌的其他炎性细胞细胞因子,导致炎症细胞趋化,形成慢性非特异炎症反应,导致肿瘤和周围结构粘连。本研究通过免疫组化论证骨膜蛋白在颅咽管瘤表达及其程度与钙化、三脑室底粘连程度存在相关性及意义。第一章颅咽管瘤围手术期和随访期水钠紊乱的临床观察第一节颅咽管瘤QST分型水盐代谢的观察、颅咽管瘤和Rathke囊肿术后水钠代谢紊乱的发生发展目的探讨颅咽管瘤(craniopharyngioma, CP) QST分型中各型术前术后及随访期水钠代谢紊乱的特点,以及CP和Rathke囊肿(Rathke cleft cyst, RCC)围手术期水钠紊乱的发生发展特点。方法回顾性对比分析我科2004年1月至2011年12月8年间178例CP和38例RCC术后水钠紊乱的资料,探讨QST分型中尿崩症(diabetes insipidus, DI)和低钠血症在术前术后以及随访期的特点,比较CP和RCC的DI和低钠血症发生及进展的特点。结果CP在术前、术后第一天、短期尿崩和永久尿崩的总体发生比率依次为:48.3%、61.8%、52.8%、28.00%。Q型颅咽管瘤在术前较S、T型尿崩发生率高(76.7%、52.94%、70.17%χ2=2.30, P=0.055), T型较Q、S型永久尿崩发生率高(20.20%、23.52%、29.82%χ2=1.13, P=0.072)。CP和RCC术后DI开始发生时间均集中在术后第1d(68.75%vs50.00%,=3.54,P=0.06);DI最严重时,两组所在时间点的中位数分别为第5.5天、第3天。低钠血症开始发生时间均集中在术后第2天-3天或7天-8天(63.70%vs.75.00%,U=1084.5,P=0.949),低钠血症最严重时,两组所在时间点的中位数均为术后第8天。结论颅咽管瘤近40%存在术前尿崩,Q型相对S、T型术前好发尿崩症,T型相对Q、S型术后永久尿崩偏高;术后第1日尿崩发生率较术前偏高,但未见永久尿崩的发生较术前增加。颅咽管瘤和Rathke囊肿术后1-14天其尿崩、低钠血症的发生发展在时间上具有相似性。第二节儿童和成人颅咽管瘤围手术期水钠代谢紊乱的规律目的探讨儿童和成人颅咽管瘤(craniopharyngioma, CP)围手术期水钠紊乱的发生发展、危险因素及其处理。方法回顾性对比分析我科2004年1月至2011年12月8年间178例CP影像资料、手术视频、术后水钠紊乱等资料,探讨尿崩症(diabetes insipidus, DI)和血钠代谢紊乱发生、进展规律及相关危险因素。结果儿童以造釉细胞型颅咽管瘤(adamanti-nomatous type craniopharyngioma,ACP)为主,其钙化程度较成人组严重,以蛋壳样及斑块样钙化多见(41.2%vs23.6%;11.8%vs5.5%u=3180.0,P=0.002),黏连分级中程度较严重,以瘤体与三脑室宽基地黏连侵入脑组织多见(35.3%vs21.8%U=5206.5,P=0.039)。术后1-14d内DI、低钠血症、高钠血症的总体发生率依次为89.8%、34.83%、31.46%。两者术后DI发生集中第1d为主,并持续在7天为著(48.27%),期间以轻、中度DI为主(38.2%vs40.0%;32.4%vs38.2%);随访期3个月以上DI发生率52.80%;血钠紊乱方面,低钠血症发生率在儿童组较成人组高(41.17%28/68例vs.30.0%34/110例,χ2=2.21,P=0.047),开始低钠集中在第2-3d,相反成人以第7-8d为主(40.00%vs.45.00%,U=1000.5,P=0.859);成人以高钠血症发生为著(40.0%44/110vs.17.6%12/68例,χ2=0.025,P=0.48),差异有统计意义。成人组持续时间较长趋向6-8天得以纠正,而儿童组持续时间短在1-3天得以纠正(83.3%5/6vs40.9%9/22例,χ2=11.429,P=0.01),差异有统计学意义。在水钠代谢紊乱类型中,儿童组以尿崩合并低钠血症最常见41.17%(28/68例);相反,成人组以尿崩合并高钠血症最常见40.00%(44/110例),差异有统计学意义(χ2=8.571p=0.036)。结论DI以及血钠代谢紊乱是颅咽管瘤术后的常见并发症,儿童钙化黏连程度严重并且是远期尿崩发生的危险因素。在术后短期尿崩发生发展演变上无明显差异,以较早开始、持续时间长、以轻度尿崩为主,但儿童更容易出现远期尿崩。儿童以低钠血症多见,且发生早、较严重、容易纠正,血钠波动幅度大;成人以高钠血症多见,恶化慢、持续时间长。根据这些规律提示颅咽管瘤术后水钠紊乱复杂,较早加强监测,特别是注意儿童的术后管理,更要对钙化以及黏连的患者提前制定水钠代谢管理的预测和治疗。第二章颅咽管瘤中Periostin的表达以及与钙化黏连的关系目的检测骨膜蛋白(periostin, PN)在CP中的表达,探究其阳性表达率与颅咽管瘤的病理类型、钙化及粘连的关系,对临床治疗的意义。方法收集2006年1月至2013年12月资料完整的初发CP,其组织标本冻存在我科实验中心液氮罐内,通过苏木精—伊红染色法(hematoxylin-eosin staining,HE)、免疫组化(immunohistochemistry, IHC)论证PN在CP表达及其程度与钙化、三脑室底粘连程度存在相关性,提出有临床意义的设想。结果HE染色结果:造釉型70例,鳞状乳头型19例,与病理报告相一致。IHC结果:PN在CP细胞间质中广泛表达(78.65%70/89);PN在ACP细胞间质中表达阳性率(97.14%68/70);其在PCP中表达极少(10.53%2/19),差异有统计学意义(u=43.00P=0.0001)。钙化越严重,PN阳性表达越高,重度钙化、中度钙化、轻度钙化以及无钙化CP间质中Periostin的阳性表达率分别为:100%(7/7)、100%(27/27)、45.45%(21/22)、45.45%(15/33),钙化程度与PN的表达经Mann-Whitney U检验、Spearman相关分析以及Kendall相关关系密切度分析,差异有统计学意义,显正相关,相关性密切(χ2=60.361p=0.0001、rp=0.827p=0.0001、rk=0.757p=0.0001)。黏连越厉害,PN阳性表达越高,黏连程度与PN的表达经Mann-Whitney U检验、Spearman相关分析以及Kendall相关关系密切度分析,差异有统计学意义,显正相关,相关性密切(/=26.314p=0.0001、rp=0.524p=0.0001、rk=0.614p=0.0001)结论PN在CP间质细胞中表达,多见ACP,原因可能ACP钙化黏连相对严重,同时也发现其阳性表达率与钙化黏连有关且成密切的正相关,为后续的研究垫定了基础。