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为维持体内的免疫平衡,B细胞的活化受到B细胞受体(BCR)辅受体CD19和FcγRIIB的严格调控。在系统性红斑狼疮,类风湿性关节炎和干燥综合征等自身免疫疾病中,疾病的发生发展常常伴随着B细胞异常活化和自身抗体的产生,但是相关的分子机制并不清楚。我们的研究从分子层面出发,在细胞层面详细展开,再结合流行病学的统计,多层次的系统调研FcγRIIB如何调控B细胞活化,进而探索性分析其如何影响自身免疫疾病的病程。在B细胞株上完成的一系列FcγRIIB突变体实验揭示FcγRIIB可以抑制BCR和CD19微簇体在B细胞免疫突触内的共定位从而有效阻断BCR微簇体从非活化态到活化态的转变,以及Syk,PI3K和Vav1等下游信号分子在免疫突触中的招募和活化。这一抑制功能依赖于FcγRIIB穿膜区而非经典的胞内免疫受体酪氨酸抑制基序,该结论在使用系统性红斑狼疮患者的原代外周血B细胞进行实验时得到了进一步证实。FcγRIIB-I232T(FcγRIIB的穿膜区232位由I变为T)是在人类中广泛存在的与系统性红斑狼疮易感性相关的单核苷酸多态性(rs1050501)。我们发现携带FcγRIIB-I232T纯合突变的红斑狼疮患者B细胞在被抗原抗体复合物活化时,FcγRIIB无法有效阻断BCR和CD19微簇体的共定位,进而导致胞内信号分子PI3K在免疫突触内的过量招募和异常活化,而FcγRIIB-WT和FcγRIIB-I232/T232的红斑狼疮患者的B细胞不存在上述异常活化现象。为了更客观的评估FcγRIIB穿膜区单核苷酸多态性位点(rs1050501)FcγRIIB-I232T与常见的几类自身免疫疾病的相关性,我们使用Taqman技术鉴定了中国汉族人群中778位健康对照,711位系统性红斑狼疮患者,514位类风湿性关节炎患者及314位干燥综合征患者rs1050501位点的基因型。统计结果表明FcγRIIB-I232T纯合子基因型与系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎存在显著的正相关性,并且基因型为FcγRIIB-I232T纯合子的患者发病年龄更小,病情也更为严重;然而在干燥综合征中则无此相关性。这些结果表明Fc?RIIB的rs1050501位点基因型有潜在可以作为系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎患者的早期辅助诊断和疾病发展严重程度辅助评价的标志物。综上,我们的研究揭示了部分自身免疫疾病患者体内B细胞过度活化的分子机制,及其与FcγRIIB-I232T单核苷酸多态性的相关性,为相关自身免疫疾病的辅助诊断和辅助病情发展评价提供了一定的参考信息。