研究背景失眠障碍是临床最常见的睡眠紊乱性疾病,也是第二常见的神经精神障碍。其逐年升高的患病率与诸多身心疾病的相关性,给患者及其家庭和社会带来了沉重的负担。目前临床使用最多的是药物疗法,但长期应用需要承担药物的不良反应以及耐受性、依赖性等潜在风险。因此筛选方便患者使用、安全有效的非药物疗法并开展相关研究非常重要。近年来有报道经皮耳穴迷走神经刺激（transcutaneous auricular vagus nerve stimulation,ta-VNS）治疗失眠便捷、安全、有效。但是研究数量较少,样本量少,且少有对照组设置,所以证据级别较低。因此,探寻ta-VNS的临床疗效以及潜在的作用机制,可以为ta-VNS治疗失眠障碍提供更多高质量的临床和基础研究证据支持,也将有助于推动失眠障碍非侵入性神经调控技术的相关研究。研究目的通过随机对照临床研究,通过睡眠相关量表、多导睡眠监测评估,从主、客观双方面评价ta-VNS治疗失眠障碍的临床有效性及安全性,为该治疗方案的推广和普及提供临床数据支持;通过脑电功率谱分析、心率变异性分析及脑电功能连通性分析,探索ta-VNS通过调节自主神经功能对于失眠障碍皮层、生理觉醒的影响,验证ta-VNS通过抑制过度觉醒（皮层、生理）状态而达到改善失眠障碍的假说,为ta-VNS干预失眠障碍提供科学依据。研究方法第一部分经皮耳穴电刺激治疗失眠障碍临床疗效及安全性研究1.采用随机、对照研究方法,采用美国《精神障碍诊断与统计手册》第5版有关失眠障碍的诊断标准,在中国中医科学院针灸医院、首都医科大学宣武医院、北京大学药物依赖性研究所招募失眠障碍患者74例,66例完成研究,其中治疗组33例采用ta-VNS治疗,对照组3 3例采用经皮耳穴非迷走神经刺激（transcutaneous non-auricular vagus nerve stimulation,tn-VNS）。2.采用匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh Sleep Quality Index,PSQI）量表总分作为主要疗效评价指标,采用埃普沃思思睡量表（Epworth sleepiness scale,ESS）、弗林德斯疲劳量表（Flinders fatigue scale,FFS）、汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale,HAMD）、汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiety Scale,HAMA）评分,以及多导睡眠监测（Polysomnography,PSG）各项指标作为次要疗效评价指标,比较第0、2、4周及第6周随访时两组组间及组内PSQI六项因子以及ESS、FFS量表分数,比较第0、4、6周两组组间及组内HAMD、HAMA量表分数以及治疗前后PSG各项指标的变化,以评价ta-VNS治疗失眠障碍的临床疗效和安全性。第二部分经皮耳穴电刺激治疗失眠障碍临床机制研究1.选取第一部分研究方案中临床研究中心之一的北京大学药物依赖性研究所招募的失眠障碍患者30例,23例完成研究,ta-VNS组12例,tn-VNS组11例。2.采用脑电频谱、非线性动力学脑电分析方法对两组治疗前后睡眠各期、各导联上述指标进行组间及组内比较;采用心率及心率变异性的心电分析方法,对两组治疗前后睡眠各期上述指标进行组间及组内比较;并对治疗前后ta-VNS脑电频谱和心率变异性指标进行相关性分析;采用功能连通性的脑电信号分析方法对两组治疗前后各频段下各导联连通性进行分析。综合上述分析以探讨ta-VNS通过抑制过度觉醒改善失眠障碍机制,以及ta-VNS与tn-VNS治疗失眠障碍机制的异同。研究结果第一部分经皮耳穴电刺激治疗失眠障碍临床疗效及安全性研究1.一般人口学资料显示,两组在性别、年龄、病程、家族史、婚姻、职业、学历七方面差异无统计学意义（P＞0.05）,治疗前两组具有可比性。2.主要指标结果:两组PSQI总分在第0周、第2周、第4周、第6周差异无统计学意义（P＞0.05）。两组不同时间点PSQI总分差异均有统计学意义（P＜0.001）,两组总分在第2周、第4周、第6较第0周均有极其显著降低（P＜0.001）,在第4周较第2周也有显著降低（P＜0.01）。3.次要指标结果:（1）PSQI量表六项因子评分:组间比较:两组睡眠障碍、日间功能障碍因子分数在第0周、第2周、第4周、第6周差异无统计学意义（P＞0.05）,ta-VNS组睡眠质量分数在第6周低于tn-VNS组（P＜0.05）,入睡时间分数在第2周低于tn-VNS组（P＜0.05）;而tn-VNS组睡眠时间、睡眠效率分数在第6周低于ta-VNS组（P＜0.05）。组内比较:两组不同时间点睡眠质量、入睡时间、睡眠效率分数均具有极其显著差异（P＜0.001）,ta-VNS组不同时间点日间功能障碍分数也有极其显著差异（P＜0.001）;ta-VNS组不同时间点睡眠障碍分数以及tn-VNS组不同时间点睡眠时间、睡眠障碍、日间功能障碍分数差异也具有统计学意义（P＜0.05）。（2）ESS量表评分:组间比较:两组EES分数在第0周、第2周、第4周、第6周差异无统计学意义（P＞0.05）。组内比较:两组不同时间点EES分数差异均具有统计学意义（P＜0.05）,ta-VNS分数在第6周较第0周降低,差异有统计学意义（P＜0.05）。（3）FFS量表评分:组间比较:两组FFS分数在第0周、第2周、第4周、第6周差异无统计学意义（P＞0.05）。组内比较:ta-VNS组分数在第4周、第6周较第0周、第2周有极其显著降低（P＜0.001）;tn-VNS组分数在第2周、第4周、第6周较第0周不同统计学程度降低（P值分别为＜0.05,＜0.001,＜0.01）。（4）HAMD量表评分:组间比较:两组HAMD分数在第0周、第4周、第6周差异无统计学意义（P＞0.05）。组内比较:两组患者不同时间点分数差异均具有极其显著差异（P＜0.001）,分数均在第4周、第6周较第0周有极其显著降低（P＜0.001）。（5）HAMA量表评分:组间比较:两组患者HAMA分数在第0周、第4周、第6周差异无统计学意义（P＞0.05）。组内比较:两组不同时间点分数差异均具有统计学意义（P＜0.001）,分数均在第4周、第6周较第0周极其显著降低（P＜0.001）。（6）PSG监测数据:组间比较:两组患者PSG各指标在第0周、第4周,第4周与第0周的差值差异均无统计学意义（P＞0.05）。组内比较:ta-VNS组各指标值在第4周较第0周无显著变化（P＞0.05）;tn-VNS组睡眠潜伏期时间第4周较第0周显著降低（P＜0.05）,其余指标值无显著变化（P＞0.05）。第二部分经皮耳穴电刺激治疗失眠障碍临床机制研究1.脑电频谱分析:从睡眠分期、各导联来看,（1）组间比较:两组患者脑电频谱功率谱各波段（δ、θ、α、β、γ）和非线性各指标（近似熵、样本熵、排列熵、LZ复杂度）值在第0周、第4周、第4周与第0周的差值差异无统计学意义（P＞0.05）。（2）组内比较:在睡眠N1期,ta-VNS组β、γ波的相对功率在第4周较第0周显著降低（P＜0.05）。在睡眠wake期,tn-VNS组LZ复杂度值在第4周较第0周显著降低（P＜0.05）。2.心率变异性分析:（1）组间比较:各期两组心率、心率变异性指标（低频、高频、低频/高频,正常心动周期标准差、相邻心动周期差值的均方的平方根、相邻RR间期差值超过50ms的心搏数占总心搏数的百分比）及非线性分析各指标（近似熵、样本熵、心脏加速能力、心脏减速能力）在第0周、第4周、第4周与第0周的差值差异无统计学意义（P＞0.05）。（2）组内比较:N1期,ta-VNS组低频功率较治疗前显著下降,近似熵、样本熵增加,差异有统计学意义（P＜0.05）。3.脑电频谱与心率变异性相关性分析:ta-VNS组治疗前后功率谱与心率变异性各指标差值相关性分析显示,功率谱指标θ功率与相邻心动周期差值的均方的平方根、相邻RR间期差值超过50ms的心搏数占总心搏数的百分比之间均具有显著正相关关系（显著性P＜0.05,相关系数r＞0）,β波功率与两者均具有显著负相关关系（显著性P＜0.05,相关系数r＜0）,γ功率与正常心动周期的标准差之间具有显著负相关关系（显著性P＜0.05,相关系数r＜0）。4.功能连通性分析:（1）组间比较:非快速眼动睡眠期和快速眼动睡眠期,ta-VNS组治疗前后的差值与tn-VNS组比较,δ频段功能连通性显著增强,涉及双侧额、顶、枕叶导联（P＜0.05）;在非快速眼动睡眠期,tn-VNS组治疗前后的差值与ta-VNS组比较,γ频段功能连通性显著增强（P＜0.05）,涉及双侧额、顶、枕叶导联;在快速眼动睡眠期,tn-VNS与ta-VNS相比,α、β频段功能连通性显著增强（P＜0.05）,前者以右侧额、顶叶为主,后者主要为额叶导联。（2）组内比较:ta-VNS治疗在非快速眼动睡眠期可以显著增强α频段额叶和枕叶导联的功能连通性（P＜0.05）,而在快速眼动睡眠期则减弱α频段的额叶导联为主的连通性,增强δ频段顶叶与右侧枕叶导联的功能连接（P＜0.05）。tn-VNS治疗在非快速眼动睡眠期增加了β、γ快波频段额、顶、枕叶导联功能连通性（P＜0.05）,在快速眼动睡眠期,增强了α频段枕叶和顶叶的功能连通性（P＜0.05）,减弱了δ、θ频段双侧枕叶导联为主的功能连通性（P＜0.05）。结论1.ta-VNS可以显著改善失眠障碍患者的失眠症状,显著改善其日间思睡、疲劳程度及伴随的抑郁、焦虑情绪,且对人体生理生化指标无不良影响,较为安全。2.ta-VNS可以显著降低失眠障碍患者浅睡期的快波占比并改善其脑电信号序列的复杂度、变化率、随机性从而抑制皮层过度觉醒;可以显著改善失眠障碍患者浅睡期交感神经活性和心电系统的适应能力,从而抑制生理过度觉醒。3.ta-VNS与tn-VNS治疗在绝大部分主观及客观疗效指标上差异不显著,进一步探讨两者潜在作用机制发现:ta-VNS与tn-VNS治疗相比,主要增强了慢波频段额、顶、枕叶导联的功能连通性;而tn-VNS主要增强了快波频段额、顶、枕叶导联的功能连通性。