癌症是世界范围威胁人类生命健康的重大疾病之一,其发生、发展和转移过程均涉及复杂的细胞代谢过程和分子调控机制。细胞代谢重编程和表观遗传修饰功能失调是癌细胞的主要特征,癌细胞通过细胞代谢重组来满足自身生物合成的需要。代谢通路的紊乱又进一步通过代谢物的积累或减少来影响表观修饰,进而影响染色质结构和特定基因的转录调控,从而促进癌症的发生和发展。因此对癌症中代谢基因改变和代谢与表观遗传之间调控关系的研究,有利于进一步揭示癌症发生的内在分子机制。本研究旨在研究泛癌症与正常组织的代谢差异以及对代谢基因在表观调控方面的潜在功能挖掘。基于TCGA(The Cancer Genome Atlas project)数据库中11中常见癌症类型的m RNA表达谱数据(这11种癌症类型分别是乳腺浸润性癌、结肠癌、结直肠腺癌、头颈鳞状细胞癌、肾透明细胞癌、肾乳头状细胞癌、肝癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、胃腺癌和甲状腺癌),通过生物信息学分析方法,本研究筛选出癌症组织中表达异常的代谢基因。对差异表达的代谢基因进行GO功能注释和Reactome通路富集分析,发现癌症在整体代谢方面都出现功能紊乱。此外,本研究还发现代谢基因紊乱对表观调控的影响,并对TCGA数据库中甲基化数据进行分析,筛选出潜在的受到代谢紊乱而差异表达的基因。具体研究内容如下:1.从TCGA数据库获得的11种癌症的m RNA表达谱数据,利用Cyber-T分析软件进行差异分析,获得癌症中差异表达基因。筛选差异表达基因的阈值为BH<0.05(BH:Benjamini-Hochberg多重检验方法校正p值)和|FC(Fold Change)|>1.5。从ccm GDB数据库中获取代谢基因集,从上述差异基因中筛选出代谢差异表达基因。结果表明,跨癌症类型中有3 636～8 337个基因和369～1 103个代谢基因在癌症组织中发生差异表达。整合11种癌症类型的代谢差异表达基因,共得到1896个代谢基因,其中1 695个代谢基因在两种及以上癌症类型发生差异表达。其中10个代谢基因在11种癌症类型中均差异表达,例如ACACB、ADH1B、EIF4EBP、GNG7、HAGHL和POLE2等。此外,660个代谢基因的差异表达在不同癌症类型中呈现异质性,如GNG7基因在肝癌中发生上调,但在其余10种癌症类型中均下调。筛选并得到264个在至少8种癌症类型中发生显著差异变化的代谢基因。2.对上述264个代谢基因进行GO功能注释和Reactome通路富集分析,发现上述代谢基因参与氧化还原过程、单碳代谢、糖酵解代谢和蛋白质折叠等与维持癌症细胞生长、增殖、侵染和转移相关的关键代谢通路;揭示并呈现了糖酵解、糖胺聚糖、尿素循环和多胺类物质代谢的紊乱情况以及溶质载体家族的失调情况。同时,使用STRING网站对上述代谢通路的代谢基因进行蛋白质相互作用网络分析和预后生存分析,筛选影响癌症患者预后生存时间的标志基因。Kaplan-Meier(K-M)生存分析显示,PKM、CSPG4、AGMAT和SRM基因的高表达组和低表达组之间癌症患者的总体生存时间具有显著差异,其高表达与患者的不良预后相关。3.提出了癌症代谢基因表达紊乱与组蛋白乙酰化、糖基化和DNA甲基化紊乱的联系。其中,基因ACLY、SLC2A1和KAT2A在多种癌症中表达紊乱,可能影响癌症中组蛋白乙酰化水平;OGT基因的表达差异可能调节了癌症中组蛋白糖基化;基因AHCY和DNMT3b可能影响了癌症中DNA甲基化水平。预后生存分析结果显示DNMT3b的高表达和5种癌症患者的较差预后相关。整合甲基化数据和基因表达数据,发现一些可能受DNMT3b异常表达影响的甲基化调控的基因。上述基因在所研究癌症类型中无重叠,且参与不同的生物学功能注释,表明通过DNMT3b参与的DNA甲基化过程具有组织特异性。结论:通过对所研究癌症的代谢基因差异分析,发现不同癌症类型之间的差异基因具有异质性,同时也存在一定共性。本论文获得与代谢相关的载体转运家族基因的差异表达情况,及糖酵解过程、糖胺聚糖和多胺类物质的紊乱代谢网络。同时,本论文发现了部分关键代谢基因,如ACLY,SLC2A1,KAT2A和DNMT3b等的差异表达可能对癌症中组蛋白乙酰化和DNA甲基化紊乱有影响,为泛癌症机制揭示提供理论依据。