【摘 要】
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目的:SMAD4缺失或表达异常与肿瘤发生和耐药密切相关。SMAD4突变和SUMO化等翻译后修饰影响SMAD4的表达水平和活性。本论文旨在阐明SMAD4调控肺腺癌患者A+T治疗耐药相关性。方法:本研究利用肺腺癌病人肿瘤组织标本,通过基因测序和组化染色的方法检测了标本中突变基因以及SMAD4的突变和表达情况。收集符合本研究入排标准的肺腺癌患者176例EGFR突变的局部晚期/晚期NSCLC患者,样本进行
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目的:SMAD4缺失或表达异常与肿瘤发生和耐药密切相关。SMAD4突变和SUMO化等翻译后修饰影响SMAD4的表达水平和活性。本论文旨在阐明SMAD4调控肺腺癌患者A+T治疗耐药相关性。方法:本研究利用肺腺癌病人肿瘤组织标本,通过基因测序和组化染色的方法检测了标本中突变基因以及SMAD4的突变和表达情况。收集符合本研究入排标准的肺腺癌患者176例EGFR突变的局部晚期/晚期NSCLC患者,样本进行了168个基因组合的NGS测序测试,并使用第一代EGFR-TKI联合贝伐珠单抗（A+T）或EGFR-TKI单一疗法（单T）进行治疗。在基因水平上,取患者外周血样本,一方面应用二代测序等技术进行检测,获得肺癌EGFR突变和TGF-β信号相关分子突变检测。重点分析SMAD4基因突变的情况;利用GEPIA数据库分析SMAD4突变和SUMO化调控蛋白SENP1之间表达的协同性。分析SMAD4和SENP1水平与分期和患者预后的关系。利用免疫组化和Western Blot方法检测SMAD4和SENP1的表达。结果:统计学结果肺腺癌EGFR突变患者A+T治疗的患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）明显长于T单一疗法。Kaplan-Meier分析显示,肺腺癌EGFR突变患者合并SMAD4突变者总生存期降低。已有报告SMAD4受SUMO化水解酶SENP1的调控。GEPIA数据库分析SENP1在肺腺癌中高表达。Kaplan-Meier分析显示,肺腺癌患者SENP1表达升高与总生存期降低相关,且SENP1下调组的进展明显优于上调组。肺癌样本免疫组化染色数据的分析验证了与正常组织相比SENP1在肿瘤组织中表达上调。SMAD4高表达与肺腺癌病人预后密切相关。结果表明SMAD4突变和异常调控影响肺腺癌EGFR突变病人A+T疗效及治疗预后。结论:1.肺腺癌EGFR突变合并SMAD4突变患者接受A+T治疗疗效较差,SMAD4突变是影响肺腺癌EGFR突变患者A+T耐药及疗效的重要因素。2.肺腺癌中SMAD4突变导致其磷酸化水平降低,数据库分析表明肺腺癌患者SMAD4表达升高与总生存期延长相关。3.SENP1在肺腺癌细胞高表达,高表达SENP1与肺腺癌病人预后较差。SENP1和SMAD4在肺腺癌组织中表达负相关,二者表达变化与肺腺癌靶向疗效相关。我们结果提示SMAD4突变以及异常表达调控是影响A+T疗效的重要因素。
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