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研究背景异丙酚是一种静脉全身麻醉药,镇静剂量的异丙酚可产生顺行性遗忘效应,但其分子机制未完全阐明。异丙酚对立早基因的产物——活性调节细胞骨架蛋白（Activity-regulated cytoskeletal protein,Arc）和c-fos具有抑制作用,这也是目前公认的异丙酚介导认知功能障碍的分子机制之一。核蛋白酶多聚（ADP-核糖）聚合酶1（Poly（ADP-ribose）polymerase 1,PARP-1）可在转录水平调控Arc和c-fos,参与神经突触可塑性和学习记忆。目前尚没有研究报道PARP-1是否参与了异丙酚介导的遗忘效应。本课题以海马脑区为研究重点,拟通过小鼠学习记忆模型以及志愿者词组记忆训练探索PARP-1在异丙酚遗忘效应中的可能作用机制。研究方法成年雄性C57BL/6小鼠60只,随机分为4组:1)空白对照组:不做任何处理;2)生理盐水组:腹腔注射生理盐水;3)异丙酚组:腹腔注射异丙酚30 mg/kg;4)抑制剂组:腹腔注射PARP-1的抑制剂INO-1001 10 mg/kg。腹腔注射后5分钟开始新物体识别行为学训练。一部分小鼠在训练结束30分钟后,取左侧海马抽提蛋白质用于Western Blotting检测,取右侧海马抽提RNA用于Real-time PCR检测;另一部分小鼠在训练完成24小时后进行认知功能检测。招募30名健康男性志愿者,根据PARP-1基因外显子762位点基因型测序的结果分为CC、CT和TT组。受试者分别在清醒时和在异丙酚镇静下(血浆药物浓度1.5μg ml-1,靶控输注)学习词汇表。24小时后,受试者在词根提示下回忆先前在异丙酚镇静下学习的词组,并同时进行功能磁共振扫描。最后,受试者完成两个学习词汇表的加工分离测试。研究结果1)异丙酚抑制在学习记忆过程中小鼠海马PARP-1表达水平的增加和活性的增强,并诱导小鼠产生遗忘效应。2)异丙酚通过抑制PARP-1的激活,进而在转录水平抑制了依赖PARP-1调控的下游立早基因的产物——Arc和c-fos在学习记忆过程中的上调。3)PARP-1外显子762位点CC基因型携带者在镇静剂量异丙酚作用下的学习记忆功能显著差于CT和TT受试者,表现为在功能磁共振扫描下的学习记忆检测过程中,CC受试者双侧海马脑区的激活水平明显降低。但在行为学水平,本研究未能发现该核苷酸多态性变异对异丙酚镇静下学习记忆的加工分离测试结果产生影响。结论综合动物模型和志愿者的研究结果,本研究发现,PARP-1参与了异丙酚诱导的海马神经细胞内的级联反应,并最终导致遗忘效应。