二十世纪末以来,伴随着各学科的高速发展,新药研发已进入理性药物设计的新阶段。其涉及到药学、化学、结构生物学和计算机科学等多学科领域的交叉。基于此,研究包括酶、受体、离子通道等潜在的药物靶点,并参考其他类源性配体或天然产物底物的化学结构特征设计出合理的药物分子,以期发现选择性作用于某种靶点的先导实体分子(lead molecular entity),这是目前新药研发的重点方向。众所周知,蛋白质-蛋白质识别和相互作用在生命活动中扮演了极其重要的角色,而在细胞活动中的该类作用多由肽片段所介导,形成短暂可逆的蛋白质复合物,称之为肽调节的蛋白质相互作用(peptide-mediated protein interaction),从而构建时空特异性的动态细胞信号网络。其与诸多重大疾病如癌症等密切相关,故逐渐成为当代药物设计的热点靶标。肽调节的蛋白质相互作用通常由一个刚体蛋白和其伙伴蛋白表面一段柔性的肽片段发生识别和结合来实现的。由于该肽片段相对独立,为了方便研究,人们常常将之直接截取并通过分析这段孤立肽与刚体蛋白的相互作用来代替整个蛋白质相互作用系统。我们认为虽然截取肽可以模拟蛋白质之间的直接相互作用,但其没有充分体现肽片段所在母体蛋白其他部分(生物环境)对这段肽的间接影响,如模架效应(scaffold effect)和构象约束(conformational constraint)等,因此利用截取的孤立肽片段将可能无法有效模拟生物体内功能性肽调节的蛋白质相互作用。鉴于此,在本课题中,我们选取了数个具有代表性的肽调节的蛋白质相互作用体系,并在结构水平上对其包含的蛋白质/蛋白质、蛋白质/截取肽复合物的热力学性质和动力学行为展开了系统比较研究,同时将一类原癌Src非受体络氨酸蛋白激酶内部自结合肽(self-binding peptide)调节的相互作用作为案例分析。我们对所选取的体系开展了长程分子动力学模拟,并研究模拟输出轨迹,分析其截取后构象、亲和力和动态行为的差异。结果表明,去除蛋白背景后的体系,由于缺少环境束缚,其构象会发生变化,但因体系不同,发生的变化差异较大,肽段自身相对稳定的体系(如能形成二级结构),环境影响较少,结构变化较小;反之亦然。结合后肽段皆束缚在受体蛋白活性口袋内,结构相对稳定,即所谓的折叠-耦合(folding-on-binding)。此外,在上述研究所获得的知识基础上,我们设计了靶向自结合肽调节蛋白活性的实验,进一步证明靶向自结合肽调节的蛋白质相互作用可以作为一种新的分子方法来调节蛋白质生物活性。