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目的：
化疗是晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者的主要治疗手段,以铂类(顺铂或卡铂)为基础的两药联合方案化疗可以延长晚期NSCLC患者的生存期,提高生活质量,现已成为晚期NSCLC的标准治疗方案。铂类药物主要通过损伤肿瘤细胞DNA导致细胞凋亡,DNA修复基因单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)通过影响蛋白表达导致不同个体碱基切除修复及DNA修复能力不同,改变DNA修复能力,从而影响NSCLC铂类药物化疗的敏感性。本研究旨在探讨切除修复交叉互补基因1(excision repair cross-complementing 1,ERCC1)与着色性干皮病基因(xeroderma pigmentosum group D,XPD)基因多态性与晚期NSCLC患者含铂二药方案化疗敏感性的关系,为其个体化化疗提供一定的实验基础和理论依据。探讨ERCC1、XPD多态性与晚期NSCLC患者含铂双药方案化疗敏感性的关系。
材料和方法：
本实验收集130例经病理证实并有可测量病灶的初治晚期(ⅢB或Ⅳ期)NSCLC患者,化疗前抽取外周静脉血5毫升,使用试剂盒提取外周静脉血DNA。对纳入的130例忠者的化疗疗效进行随访,发现所有患者均接受了2～6个周期(平均4个周期)含铂方案化疗,化疗两个周期后复查CT并根据RECIST标准评定疗效,分为完全缓解(complete response,CR)、部分缓解(partial response,PR)、疾病稳定(stable disease,SD)和疾病进展(progression disease,PD)。
采用PCR-RFLP方法检测所有患者ERCC1118C/T、C8092A与XPDAsn312Asp、Lys751Gln基因多态性,应用SPSS17.0软件包运用X2检验或Fishers精确概率法比较不同基因型之间化疗疗效的差异,采用非条件Logistic回归分析计算优势比及其95%可信区间评价不同基因型及多态位点间联合与疗效的相关性,利用SHEsis分析软件计算单体型频率。
结果：
化疗2个周期后,130例患者的客观缓解率(CR+PR)为33.8%(44/130),其中,PR44例(33.8%),SD54例(41.6%),PD32例(24.6%)。患者年龄、性别、吸烟、病理类型及临床分期与晚期NSCLC患者化疗敏感性均无统计学关联(P＞0.05)。ERCC1118C/T+T/T基因型化疗有效率(52.4%)是C/C基因型(41.8%)的3.300倍(95%CI=1.104-9.864,P=0.003),而ERCC1C8092A多念性却与化疗敏感性无关,XPD312及751不同基因型之间的化疗敏感性也无统计学差异。XPDAsp312Asn、Lys751Gln(或Gln751Gln)基因型化疗有效率(62.5%)是其他基因型的(29.2%)的3.922倍(95%CI=1.320-11.649,P=0.010)。ERCC1 118C/T(或T/T)、XPD Asp312Asn与Lys751Gln(或Gln751Gln)基因型化疗有效率(58.0%)是ERCC1 118C/C、XPD Asp312Asp与Lys751Lys基因型的(31.8%)的3.571倍(95%Cl=1.082-11.793,P=-0.032)。应用SHEsis分析软件发现以其他单体型组为参照,A-C单体型化疗有效率显著提高(P=0.039)。
结论：
ERCC1 118 CT+TT基因型携带者含铂药物化疗有效率高于CC基因型型携带者;同时携带XPD Asp312Asn与Lys751Gln(或Gln751Gln)基因型者的化疗有效率高于其他基因型者。ERCC1 118C/T和XPD Asp312Asn、Lys751Gln多态性联合检测对预测晚期NSCLC患者铂类药物化疗敏感性具有较好的临床意义。