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目的:探索蒿甲醚(Artemether,ART)对侧脑室注射Aβ25-35诱导的阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease,AD)动物模型的空间学习能力和空间记忆能力损伤的抑制活性;从细胞水平探索蒿甲醚对N2a细胞内源性Aβ、mTOR、BACE1及Tau蛋白表达水平的作用效应,探索蒿甲醚抑制AD的分子机理,为建立一种高效、毒副作用小、具有多靶点作用效应的新型抗AD候选药物奠定基础。方法:以SD大鼠(Sprague-Dawley rats)为实验对象,通过侧脑室注射Aβ25-35溶液建立AD动物模型;利用Morris水迷宫分析系统(Morris water maze)进行行为学检测,评价侧脑室注射Aβ25-35对SD大鼠空间学习能力及空间记忆能力的损伤效应,以及口服蒿甲醚对Aβ25-35诱导的SD大鼠空间学习能力及空间记忆能力损伤的抑制活性;以N2a细胞为载体,利用蛋白质印迹法(Western blot)检测蒿甲醚处理对N2a细胞内源性Aβ、BACE1、mTOR及Tau蛋白的表达水平的作用效应,在细胞水平探索蒿甲醚抑制AD的分子机理。结果:Morris水迷宫行为学检测结果显示,与Aβ组(AD模型组)相比,Aβ+ART组(给药组)和Sham组(假手术组)在定位航行试验(Place navigation)中的逃避潜伏期明显较低(P<0.05),而Aβ+ART组与Sham组SD大鼠的逃避潜伏期无明显差异,表明侧脑室注射Aβ25-35导致SD大鼠空间学习能力受损,且口服蒿甲醚显著改善了 Aβ25-35诱导的SD大鼠空间学习能力损伤;空间探索试验(Spatial probe)结果显示,与Aβ组相比,Aβ+ART组及Sham组SD大鼠穿越虚拟避平台的次数明显较高(P<0.05),表明侧脑室注射Aβ25-35导致了 SD大鼠空间记忆能力受损,且口服蒿甲醚显著改善了 Aβ25.35诱导的SD大鼠空间记忆能力损伤。此外,在定位航行试验中,Aβ组SD大鼠对逃避平台表现出明显的盲目性,而Aβ+嵩甲醚组和假手术组SD大鼠对逃避平台表现出明显的目的性。细胞水平试验结果显示,与对照组相比,蒿甲醚处理显著下调了 N2a细胞内源性BACE1、Aβ、mTOR及Tau蛋白的表达水平(P<0.05),且雷帕霉素处理也下调了 N2a细胞内源性Aβ、BACE1、mTOR及Tau蛋白的表达水平(P<0.05)。结论:蒿甲醚显著改善侧脑室注射Aβ25-35诱导的SD大鼠空间学习能力及空间记忆能力损伤,且蒿甲醚显著下调N2a细胞内源性BACE1、Aβ、mTOR及Tau蛋白的表达水平;基于BACE1、Aβ、mTOR及Tau蛋白与AD病理的紧密关联,本文推测蒿甲醚可能通过下调BACE1间接抑制Aβ的生成,或直接下调Aβ的表达,从而抑制Aβ诱导的氧化损伤;蒿甲醚可能通过下调Aβ间接抑制mTOR的过度激活和过表达,或直接下调mTOR的表达,从而抑制mTOR过表达和过度激活诱导的炎症反应;蒿甲醚可能通过下调mTOR间接抑制Tau蛋白的表达和过度磷酸化,或直接下调Tau蛋白的表达,从而抑制神经原纤维缠结的形成。此外,雷帕霉素处理下调了 BACE1、Aβ、mTOR及Tau蛋白的表达水平,提示mTOR可能是Aβ神经毒性的重要介导因子。综上,蒿甲醚有望成为安全、高效、具有多靶点作用效应的抗AD候选药物。