胃癌是我国引起死亡最多的恶性肿瘤之一,对人类健康构成严重威胁。目前对中晚期胃癌的疗效欠佳,阻断肿瘤血管生成的治疗成为肿瘤治疗领域的新思路。GX1-rmhTNFα是采用基因工程技术制备的一种抗胃癌新生血管形成的药物,具有高效低毒的优点。通过其体内分布及作用机制的研究,发现它能够靶向至荷瘤裸鼠肿瘤血管内皮上,引起肿瘤血管内皮细胞凋亡,从而增加肿瘤血管间隙,使更多的药物进入肿瘤组织,抑制肿瘤生长。本文旨在对GX1-rmhTNFα进行非临床安全性的初步评价。通过研究GX1-rmhTNFα对动物重要生命功能的影响,系统观察其主要药效学以外的药理作用,和对实验动物可能产生的毒性反应和毒性性质,为临床研究和安全用药提供信息。方法:1.一般药理学研究:采用RM6200型多道生理信号采集系统对SD大鼠和Balb/c小鼠进行一般药理学研究,观察给药后对动物心血管系统、呼吸系统、中枢神经系统的影响。其中中枢神经系统的影响通过给药后对一般行为活动的观察,平板跌落实验,戊巴比妥钠阈剂量及阈下剂量对睡眠时间的影响的影响三组实验来进行。2.GX1-rmhTNFα异常毒性实验方法:小鼠5只,在5S内各尾静脉注射0.5mlGX1-rmhTNFα,观察注射完毕及48h内的死亡情况。3.GX1-rmhTNFα的过敏性实验方法:豚鼠分为三组阴性对照组、阳性对照组和GX1-rmhTNFα。分别间日注射3次后,再将上述三组各分为两组,共六组。于首次注射后第14天和21天,分别由股静脉注射0.9%氯化钠注射液,1%鸡蛋清和GX1-rmhTNFα1ml攻击,观察注射后三十分钟内有无过敏现象。4.溶血性实验:将家兔背位固定,分离颈总动脉插管,取血制备红细胞悬浮液。取试管7只,加入各种试液,摇匀置于37℃水浴中,观察记录0.5,1,2,3,4小时的结果,观察有无溶血和红细胞凝集现象,于室温下放置24h,继续观察有无溶血和红细胞凝集现象发生。5.血管刺激性实验:四只家兔分为对照组和给药组,每组两只。家兔左耳耳缘静脉滴注GX1-rmhTNFα和生理盐水,每天1次,连续7天。每次给药时及给药后观察局部表现,并作病理切片。结果:一般药理学实验结果:GX1-rmhTNFα三个剂量组对动物中枢神经系统、呼吸系统、心血管系统无明显影响,与生理盐水对照组比较P >0.05。异常毒性实验结果为:用药后48h内,五只小鼠均存活。过敏性实验结果为:第14天和21天给药后,阴性对照组及给药组均无过敏反应。阳性对照组出现过敏反应且有3只死亡。溶血性实验结果为:GX1-rmhTNFα置于37℃水浴中观察4小时,无溶血,室温放置24小时亦未见溶血及凝集反应。肉眼及镜下病理检查结果表明,GX1-rmhTNFα无局部刺激性。结论:GX1-rmhTNFα对小鼠的中枢神经系统无明显影响,对大鼠呼吸系统,心血管系统无显著性影响。GX1-rmhTNFα无异常毒性、过敏性、溶血性及刺激性。说明GX1-rmhTNFα毒副作用小,是相对安全的。