目的近年研究显示睡眠呼吸暂停低通气综合征(SAHS)可导致肝脏靶向损害,SAHS及其特征性的慢性间歇低氧可促使肝脏从单纯性脂肪肝向脂肪性肝炎进展,氧化应激在肝脏炎症中起重要作用。但SAHS及其间歇低氧诱导的氧化应激经由何种信号转导途径引发肝脏炎症反应,其确切的调控机制不明。p38MAPK/NF-κB系细胞内经典的炎性信号转导通路,对于炎性细胞因子产生起着重要的调控作用,可能参与了慢性间歇低氧肝损伤的调控机制。因此本研究通过模拟人的SAHS建立间歇低氧大鼠动物模型,从在体水平研究p38MAPK/NF-K B信号通路在间歇低氧所致的肝脏炎症中的调控作用及交互影响,探讨间歇低氧促使脂肪性肝炎发生、发展可能的分子机制。方法将48只雄性Wistar大鼠随机分为6组,每组各8只。空白对照组普通鼠料喂养,高脂组高脂饲料喂养,间歇低氧组给予8h/d的间歇低氧处理,高脂+间歇低氧组高脂饲料喂养同时给予8h/d的间歇低氧处理,SB203580组和SN50组高脂饲料喂养同时给予8h/d的间歇低氧处理,并于实验结束前分别连续两日静脉注射SB203580和SN50。实验满4周后处死各组大鼠,留取血标本、肝组织,检测血液肝酶、血脂、氧化应激指标、系统性炎症指标,观察大鼠肝脏组织学及超微结构的变化,并应用蛋白免疫印记技术(western-blot)检测肝组织匀浆p38MAPK、NF-κB蛋白的表达。结果①间歇低氧对大鼠肝脏功能和结构的影响：对照组大鼠肝脏功能和结构未见异常。高脂+间歇低氧组大鼠血ALT、AST水平显著高于对照组、高脂组和间歇低氧组；SB203580组和SN50组肝酶水平较高脂+间歇低氧组未见明显下降；光镜及透射电镜观察高脂组和间歇低氧组均出现脂肪变性,高脂组脂肪变性重于间歇低氧组,间歇低氧组开始出现脂肪性肝炎,高脂+间歇低氧组损伤最严重,表现为脂肪性肝炎和纤维组织增生；SB203580组和SN50组损伤程度较高脂+间歇低氧组减轻。②间歇低氧对大鼠氧化应激和系统性炎症指标的影响：与对照组相比,高脂组、间歇低氧组、高脂+间歇低氧组血清MDA的水平显著升高,SN50组血清MDA的水平较高脂+间歇低氧组明显下降；与对照组相比,高脂组、间歇低氧组、高脂+间歇低氧组血清TNF-α水平显著升高,其中高脂组和高脂+间歇低氧组升高更显著,SN50组较高脂+间歇低氧组血清TNF-α水平下降明显；高脂+间歇低氧组血清IL-1水平显著高于对照组、高脂组、间歇低氧组,SN50组血IL-1水平较高脂+间歇低氧组下降明显。③间歇低氧对大鼠肝脏NF-κ B和p38MAPK蛋白表达的影响：间歇低氧组、高脂+间歇低氧组肝脏NF-κB表达水平明显高于对照组,高脂+间歇低氧组显著高于间歇低氧组,间歇低氧组显著高于高脂组,对照组与高脂组比较差异无统计学意义；高脂组、间歇低氧组、高脂+间歇低氧组肝脏p38MAPK表达水平明显高于对照组,高脂+间歇低氧组显著高于间歇低氧组,间歇低氧组显著高于高脂组；SB203580组和SN50组p38MAPK与NF-κB表达水平较高脂+间歇低氧组均有明显下降。结论本研究证实①慢性间歇低氧可导致大鼠肝损伤,特别是在高脂饮食基础上；肝损伤表现为肝酶水平升高,肝组织病理学表现为非酒精性脂肪性肝炎组织学特征。证实慢性间歇低氧可促进非酒精性脂肪性肝炎发生发展。②慢性间歇低氧导致的肝损伤过程中,伴随着机体氧化应激反应增强及系统性炎症发生。③慢性间歇低氧可活化p38MAPK和NF-κB信号通路,特异性阻断两条信号通路,可不同程度抑制两条信号通路活化,可减轻慢性间歇低氧导致的肝损伤。表明p38MAPK和NF-κB信号通路在慢性间歇低氧所导致的肝脏炎症中起重要的调控作用。本研究为进一步认识SAHS肝损伤内在分子调控机制,寻找可能的新的治疗靶点提供了实验和理论依据。